ASH 2020: mosunetuzumab a polatuzumab vedotin optikou recentních klinických studií

Mosunetuzumab v léčbě B-NHL

Mosunetuzumab je plně humanizovaná monoklonální bispecifická IgG1 protilátka cílící na antigeny CD20/CD3, což umožňuje snadnější navázání T lymfocytů imunitního systému na nádorové B buňky a jejich následnou eliminaci. V klinické studii fáze I/Ib prokázal mimo jiné slibnou účinnost a dobrý bezpečnostní profil u pacientů s relabovaným/refrakterním (R/R) nehodgkinským B lymfomem (B-NHL) při intravenózní aplikaci.

Subkutánní podání jako bezpečná alternativa

Mosunetuzumab je možné alternativně podávat i subkutánně, což by mělo minimalizovat riziko syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) − závažné nežádoucí příhody související s imunoterapiemi, které spočívají v aktivaci T lymfocytů. K přínosům s.c. aplikace patří i snadnost tohoto způsobu podání.

Bezpečnost s.c. podávání mosunetuzumabu u pacientů s R/R B-NHL naznačila multicentrická otevřená studie fáze I/Ib s eskalací dávky a následnou rozšiřující kohortou, kterou provedli Matasar et al. V kohortě 23 pacientů vyskytly jen mírné a přechodné CRS, a to během prvního cyklu léčby, které vyžadovaly minimální intervenci. Nebyl zaznamenán žádný CRS stupně ≥ 3. Ve srovnání se skupinou pacientů, kteří dostávali fixní dávku intravenózně v předchozí studii, bylo při s.c. podání pozorováno méně CRS stupně 2, a to i při podání 7násobné dávky mosunetuzumabu.

Vhodnost léčby u geriatrických pacientů

V multicentrické otevřené studii fáze I/Ib z letošního roku prokázali Olszewski et al., že mosunetuzumab v monoterapii představuje bezpečný léčebný režim pro starší pacienty s předchozím neléčeným difuzním velkobuněčným B lymfomem (DLBCL). Z praxe je známo, že více než 30 % pacientů s DLBCL starších 75 let nedostává v 1. linii léčby standardní chemoimunoterapii z důvodu obav z geriatrické křehkosti a komorbidit. Neléčení těchto pacientů nebo podávání snížených dávek léčiv (režimy R-CHOP, R-CVP nebo R-bendamustin) je spojeno s horšími klinickými výsledky. Méně toxická účinná terapie je proto velmi žádoucí.

V uvedené studii s 19 pacienty (medián věku 84 let) byla u 16 z nich zaznamenána ≥ 1 nežádoucí příhoda (AE), z toho u 13 subjektů byla potvrzena souvislost s mosunetuzumabem. U 7 pacientů šlo o AEs stupně 3−4, z toho 4 případy souvisely s mosunetuzumabem. Nebyly pozorovány žádné fatální AE, hypotenze, hypoxie ani potřeba léčby kortikosteroidy. Nejčastějšími AEs byly CRS (47 %), vyrážka (21 %), dále neutropenie, suchost v ústech, únava, bolest, svalové spasmy, snížená chuť k jídlu. Všechny případy CRS byly stupně 1. Neurotoxické účinky byly pozorovány u 1 pacienta. 8 pacientů přerušilo léčbu z důvodu progrese onemocnění, nikdo z důvodu AEs. Míra objektivní odpovědi na léčbu (ORR) dosáhla 58 % (11/19), kompletní odpověď (CR) byla pozorována u 42 % pacientů (8/19).

Šance pro nemocné s relapsy lymfomu

Efekt mosunetuzumabu lze očekávat také u pacientů s opakovanými relapsy folikulárního lymfomu (FL). Naznačují to výsledky letošní studie, kterou prezentovali Assoulineová et al., v níž monoterapie tímto přípravkem vedla k vysoké míře léčebné odpovědi a dlouhodobé kontrole onemocnění s dobrým bezpečnostním profilem a tolerancí u skupiny předléčených pacientů s FL, zahrnující i vysoce rizikové podskupiny. Studie se zúčastnilo 62 nemocných.

FL je onemocnění, pro něž jsou typické právě časté relapsy, přičemž intervaly mezi nimi mají tendenci se zkracovat. U pacientů, kteří absolvovali ≥ 2 systémové léčby FL, lze očekávat horší prognózu. Platí to zejména v případech, kdy došlo k progresi nemoci během 24 měsíců od zahajovací léčby, a dále u pacientů refrakterních vůči léčbě. Pro tyto nemocné jsou k dispozici jen omezené léčebné možnosti.

Prezentována byla data ze skupiny, která intravenózně dostávala postupně se zvyšující dávky mosunetuzumabu. ORR činila 68 % (42/62), přičemž 50 % (31/62) pacientů dosáhlo CR. Medián doby trvání odpovědi (DOR) činil 20,4 měsíce, medián doby přežití bez progrese (PFS) 11,8 měsíce. AE byly zaznamenány u 60 pacientů (97 %), závažné AE u 22 subjektů (35 %). Nejčastější AE stupně ≥ 3 byly hypofosfatémie (obvykle asymptomatická) a neutropenie (s nízkou frekvencí febrilní neutropenie). U 14 nemocných došlo k CRS, ve většině případů se jednalo o stupeň 1 či 2.

Polatuzumab vedotin v léčbě B-NHL

Polatuzumab + bendamustin s rituximabem

Polatuzumab vedotin je konjugát monoklonální protilátky a cytostatika. Molekula cílí na antigen CD79b buněk velkobuněčného B lymfomu. Randomizovaná studie fáze Ib/II, kterou prezentovali Sehnová et al., včetně výsledků jejího prodloužení, hodnotila účinek polatuzumabu (pola) v kombinaci s bendamustinem a rituximabem (BR) u pacientů s R/R DLBCL. I v pokračujícím sledování (follow-up) přetrvávalo signifikantní zlepšení doby přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS), jaké bylo již dříve pozorováno ve skupině, která dostávala pola + BR oproti skupině se samotným BR. U kohorty pacientů, která dostávala pola + BR (n = 106) v rámci extenze, se prokázala účinnost konzistentní s výsledky pozorovanými již v randomizovaném studijním rameni pola + BR. Zároveň v rámci tohoto léčebného režimu nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály.

Cirkulující nádorová DNA jako biomarker rizika relapsu

Herrera et al. v další studii fáze Ib/II měřili míru rizika progrese/relapsu u 80 pacientů s R/R DLBCL pomocí cirkulující nádorové DNA (ctDNA). Hodnota ctDNA podle předchozích pozorování může pomoci identifikovat ve vysokém riziku relapsu. Studie porovnávala 2 skupiny pacientů: pola + BR vs. BR. Výsledky prokázaly korelaci baseline hladiny ctDNA se standardními klinickými faktory a potvrdily nezávislou prognostickou hodnotu tohoto parametru z hlediska terapeutické odpovědi, PFS a OS u pacientů léčených BR ± pola. Míra změny ctDNA během léčby korelovala s léčebnou odpovědí, nicméně její souvislost s PFS je třeba potvrdit v další rozsáhlejší studii. Uvedené výsledky přinášejí důkaz, že ctDNA může zlepšit identifikaci pacientů s vysokým rizikem progrese či relapsu.

(asa)

Zdroje:
1. Matasar M. J., Cheah C. Y., Yoon D. H. et al. Subcutaneous mosunetuzumab in relapsed or refractory B-cell lymphoma: promising safety and encouraging efficacy in dose escalation cohorts. Abstract 2096. The 62^nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020 Dec 6.
2. Olszewski A. J., Avigdor A., Babu S. et al. Single-agent mosunetuzumab is a promising safe and efficacious chemotherapy-free regimen for elderly/unfit patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. Abstract 401. The 62^nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020 Dec 6.
3. Assouline S., Kim W. S., Sehn L. H. et al. Mosunetuzumab shows promising efficacy in patients with multiply relapsed follicular lymphoma: updated clinical experience from a phase I dose-escalation trial. Abstract 702. The 62^nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020 Dec 6.
4. Sehn L. H., Hertzberg M., Opat S. et al. Polatuzumab vedotin plus bendamustine and rituximab in relapsed/refractory fiffuse large B-cell lymphoma: updated results of a phase Ib/II randomized study and preliminary results of a single-arm extension. Abstract 3020. The 62^nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020 Dec 7.
5. Herrera A. F., Tracy S., Croft B. et al. Risk profiling of relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma patients by measuring circulating tumor DNA. Abstract 532. The 62^nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020 Dec 7.