Akalabrutinib přidaný k rituximabu a bendamustinu prodlužuje přežití pacientů s lymfomem z plášťových buněk i v 1. linii léčby

Akalabrutinib jako součást managementu R/R MCL...

Lymfom z plášťových buněk (MCL) je vzácný typ nehodgkinského lymfomu (NHL), který tvoří 5–10 % případů těchto malignit. V 1. linii léčby i u relabujícího/refrakterního (R/R) onemocnění je terapeutickou možností kombinace bendamustin + rituximab, zejména u pacientů starších 65 let, kteří nejsou kandidáty intenzivnějších terapeutických režimů. Podle dat z reálné praxe je BR nejčastěji používaným režimem v 1. linii léčby MCL. Po něm následují režimy R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison) a HyperCVAD (hyperfrakcionovaný cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin a dexamethason, střídaný s vysokodávkovaným cytarabinem a methotrexátem). Cílená léčba R/R MCL zahrnuje BTKi, CAR-T terapii, imunomodulační léky a inhibitory proteasomu.

Akalabrutinib je kovalentní BTKi 2. generace s vysokou selektivitou, v EU schválený pro léčbu chronické lymfocytární leukémie (CLL). Americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) jej schválil i v indikaci R/R MCL. Přínos této perorální léčby u předléčeného MCL byl důvodem jeho hodnocení v 1. linii léčby v kombinaci se současným standardem péče.

... nyní hodnocený i v 1. linii léčby MCL

Akalabrutinib + BR u nepředléčeného a R/R MCL – studie fáze Ib

Multicentrická otevřená studie fáze Ib hodnotila bezpečnost a účinnost kombinace akalabrutinib + BR v kohortě pacientů s nepředléčeným MCL (n = 18) a v kohortě s R/R MCL (n = 20). Akalabrutinib byl podáván od 1. cyklu až do progrese choroby nebo vysazení léčby, bendamustin 1. a 2. den každého cyklu v 6 cyklech a rituximab 1. den každého cyklu v 6 cyklech a následně od 8. cyklu každé 2 cykly ve 12 dalších dávkách. Medián expozice akalabrutinibu činil 34 měsíců v 1. linii a 14,6 měsíce v > 1. linii léčby.

Neobjevila se žádná nová bezpečnostní rizika. Většina nežádoucích příhod (AEs) byla stupně 1/2. AEs stupně 3/4 byly popsány u 13 pacientů v 1. linii léčby a 17 předléčených pacientů, nejčastěji šlo o neutropenii (u 38,9 %, resp. 50 % léčených). V důsledku AEs zemřeli 3 pacienti (1 na pneumonitidu v nepředléčené kohortě, 1 na COVID-19 a 1 na meningitidu v předléčené kohortě).

Podíl pacientů s odpovědí na léčbu (ORR) činil 94,4 % v 1. linii léčby včetně 77,8 % kompletních remisí (CR) a 85 % u pacientů s R/R MCL včetně 70 % CR. Po mediánu sledování 47,6 měsíce v kohortě léčené v 1. linii nebylo dosaženo mediánu přežití bez progrese (PFS) ani mediánu celkového přežití (OS). V kohortě s R/R MCL byl po mediánu sledování 20,4 měsíce medián PFS 28,6 měsíce, mediánu OS nebylo dosaženo.

Tyto výsledky potvrzují bezpečnost režimu akalabrutinib + BR v terapii nepředléčeného i předléčeného MCL a jsou důvodem k dalšímu hodnocení této modality.

Akalabrutinib + BR v 1. linii léčby starších pacientů s MCL – studie fáze III

Agresivní léčba MCL podávaná v 1. linii může přinést přetrvávající odpověď a dlouhodobé PFS. Vzhledem k horší snášenlivosti však není vhodná pro pacienty vyššího věku nebo v horším výkonnostním stavu. Ve studii SHINE vedlo přidání BTKi ibrutinibu k BR u nepředléčeného MCL k prodloužení PFS, ale z důvodu toxicity nepříznivě ovlivnilo OS.   

Cílem studie ECHO bylo zhodnotit kombinaci akalabrutinib + BR u starších dosud neléčených pacientů s MCL. Do této randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze III bylo zařazeno 598 pacientů starších 65 let s výkonnostním stavem dle ECOG ≤ 2. Studie probíhala od dubna 2017 do března 2023 ve 195 centrech včetně několika pracovišť v Česku. Pacienti byli randomizováni k přidání akalabrutinibu 100 mg 2× denně p.o. nebo placeba k BR podávaným v 6 cyklech s následnou 2letou udržovací léčbou rituximabem. Podávání akalabrutinibu/placeba pokračovalo až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti s placebem mohli být po progresi onemocnění převedeni na akalabrutinib. Primárním sledovaným parametrem bylo PFS.

Medián věku zařazených pacientů činil 71 let, 76 % mělo nízký/střední Mezinárodní prognostický index MCL (MIPI) a 13 % blastoidní/pleomorfní histologii. Po mediánu sledování 45 měsíců bylo dosaženo ORR 91 % včetně 66,6 % CR v rameni s akalabrutunibem a ORR 88 % včetně 53,5 % CR v rameni s placebem. Medián PFS byl významně delší s akalabrutinibem než s placebem (66,4 vs. 49,6 měsíce; poměr rizik [HR] 0,73; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,57–0,94; p = 0,0160). Příznivý trend při podávání akalabrutinibu byl zjištěn i z hlediska OS (HR 0,86; 95% CI 0,65–1,13; p = 0,27), přestože 51 pacientů bylo až po progresi onemocnění převedeno z placeba na akalabrutinib.

Výsledky významně ovlivnila pandemie COVID-19. Tuto infekci prodělalo 30,6 % pacientů s akalabrutinibem (2,7 % jich na ni zemřelo) a 20,9 % pacientů v rameni s placebem (2,0 % na ni zemřela). Po cenzorování na úmrtí v důsledku infekce COVID-19 byl přínos přidání akalabrutinibu k BR ještě výraznější: u PFS činil HR 0,65 (95% CI 0,49–0,86; p = 0,0027), u OS byl HR 0,78 (95% CI 0,56–1,07; p = 0,12). Výskyt nežádoucích příhod stupně ≥ 3 a závažných nežádoucích příhod stupně ≥ 3 byl v obou ramenech podobný. Z nežádoucích příhod zájmu byla hlášena fibrilace síní u 3,7 % pacientů s akalabrutinibem vs. u 1,7 % s placebem, hypertenze u 5,4 vs. 8,4 %, neutropenie u 35,4 vs. 37 %, infekce u 41,1 vs. 34 % a pneumonie u 8,8 vs. 6,4 % pacientů. K vysazení léčby došlo u 42,8 % pacientů s akalabrutinibem a u 31 % s placebem, nejčastější příčinou byl COVID-19.

Závěr

Citované výsledky potvrzují přínos přidání akalabrutinibu k bendamustinu + rituximabu v 1. linii léčby MCL, zejména u starších pacientů. Již po mediánu sledování 45 měsíců ve studii ECHO prokázala léčba zahrnující akalabrutinib významné prodloužení přežití bez progrese onemocnění a pozitivní trend k prodloužení celkového přežití. Přínos akalabrutinibu byl ještě výraznější u pacientů, kteří v době studie neprodělali COVID-19.

(zzz)

Zdroje:
1. Phillips T., Wang M., Robak T. et al. Safety and efficacy of acalabrutinib plus bendamustine and rituximab in patients with treatment-naive or relapsed / refractory mantle cell lymphoma: phase Ib trial. Haematologica 2024 Sep 5, doi: 10.3324/haematol.2023.284896 [Epub ahead of print]. 
2. Wang M., Mayer J., Belada D. et al. LB3439 Acalabrutinib plus bendamustine and rituximab in untreated mantle cell lymphoma: results from the phase 3, double-blind, placebo-controlled ECHO trial. 29^th EHA Congress, Madrid, 2024 Jun 16. Dostupné na: https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/4136515/michael.wang.acalabrutinib.plus.bendamustine.and.rituximab.in.untreated.mantle.html