Ivosidenib u pacientů s intrahepatálním cholangiokarcinomem v reálné praxi

Pokročilý CCA – onemocnění s nepříznivou prognózou

Cholangiokarcinom patří mezi agresivní nádory s omezenými terapeutickými možnostmi. Dlouhou dobu byla jedinou dostupnou léčbou chemoterapie a celkové přežití (OS) pacientů bylo kratší než 1 rok. Standardem péče se nedávno stala chemoimunoterapie, která přežití pacientů mírně zlepšila. Pokroky v genomových technikách potom umožnily najít několik onkogenních mutací, na které je možno cílit léčbu.

Patří mezi ně i změny v genu IDH1, které se vyskytují přibližně u 13 % pacientů s intrahepatálním CCA. Na základě výsledků placebem kontrolované klinické studie fáze III ClarIDHy byl nízkomolekulární inhibitor IDH1 ivosidenib schválen pro terapii pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím CCA s mutací IDH1^R132 ve 2. a dalších liniích. Recentně byla publikována italská zkušenost s léčbou 11 pacientů v této indikaci.

Metodika studie a charakteristika pacientů

Do studie byli zahrnuti pacienti léčení od května 2021 do dubna 2022 v jednom ze 6 italských onkologických center, jimž byl ivosidenib podáván v dávce 500 mg denně ve standardních 28denních cyklech v rámci programu rozšířeného přístupu.

Studie se zúčastnilo 7 žen a 4 muži průměrného věku 57 let (rozmezí 38–76) s lokálně pokročilým (n = 5) nebo metastazujícím (n = 6) intrahepatálním CCA. Všichni pacienti byli v 1. linii léčeni chemoterapií (povětšinou kombinací cisplatina/gemcitabin). Ivosidenib byl podáván ve druhé (n = 2), třetí (n = 7) a čtvrté (n = 2) linii terapie. Medián doby sledování činil 13,7 měsíce.

U 8 pacientů bylo provedeno sekvenování nové generace (NGS). Nejčastěji byla v genu IDH1 detekována záměna R132C (56 %), dále byly pozorovány mutace R100Q, R132G a R132S.

Výsledky analýzy

Medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) od počátku léčby ivosidenibem činil 4,4 měsíce (95% interval spolehlivosti [CI] 2,0–5,8). Medián OS dosahoval 15 měsíců (95% CI 6,6–15,0) bez ohledu na linii léčby (viz obr.). U 63 % pacientů se podařilo dosáhnout kontroly onemocnění, z toho 2  dosáhli částečné odpovědi na léčbu.

Obr.  Kaplanova−Meierova křivka celkového přežití

Pozorovaný bezpečnostní profil byl příznivý, pouze u 2 pacientů se vyskytla ≥ 1 nežádoucí příhoda spojená s léčbou (prodloužení intervalu QT stupně 2 a hypomagnezémie stupně 2, obojí bez subjektivních příznaků). Nežádoucí příhody stupně ≥ 3 nebyly zaznamenány.

Závěr

Výsledky této práce naznačují dobrou účinnost a bezpečnost léčby ivosidenibem u pacientů s pokročilým intrahepatálním cholangiokarcinomem v reálné klinické praxi. Pro potvrzení těchto dat je třeba provést analýzu dat z rozsáhlejšího souboru pacientů.

(este)

Zdroj: Rimini M., Burgio V., Antonuzzo L. et al. Updated survival outcomes with ivosidenib in patients with previously treated IDH1-mutated intrahepatic-cholangiocarcinoma: an Italian real-world experience. Ther Adv Med Oncol 2023; 15: 17588359231171574, doi: 10.1177/17588359231171574.

Komentář z praxe

Cholangiocelulární karcinom je jednou z modelových diagnóz, kde se principy precizní onkologie již dostaly do klinické praxe. Ukazuje se, že se jedná o onemocnění značně heterogenní – molekulárně i prognosticky se liší karcinomy intrahepatální, extrahepatální a karcinomy žlučníku. Až 40 % pacientů má nějakou potenciálně „targetabilní“ alteraci, nejvíce jich nesou intrahepatální karcinomy, u nichž se genetické změny vyskytují až v 50 % případů. Mezi nejčastější alterace patří mutace IDH1 (13–20 %), fúze FGFR (14 %), amplifikace HER2 a další.^1–3

Ivosidenib je u cholangiocelulárního karcinomu s mutací IDH1 indikovaný ve 2. a vyšších liniích léčby, a to na základě výsledků klinické studie fáze III ClarIDHy. Do ní bylo zařazeno 187 pacientů s cholangiocelulárním karcinomem s mutací IDH1, kteří byli v poměru 2 : 1 randomizováni do ramene s ivosidenibem nebo placebem. Primárním sledovaným parametrem bylo přežití bez progrese (PFS). Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů užívajících ivosidenib (HR 0,37; 95% CI 0,25–0,54; p < 0,0001). Přínos léčby ivosidenibem na celkové přežití (OS) nebyl v primární analýze této studie statisticky významný (HR 0,79; 95% CI 0,56–1,12; p = 0,093), nutno ale podotknout, že ve studii byl povolen cross-over a 70 % pacientů původně randomizovaných k léčbě placebem přešlo na ivosidenib po progresi onemocnění. Nejčastějšími nežádoucími příhodami (≥ 15 %) při podávání ivosidenibu v této studii byly únava, nevolnost, bolest břicha, průjem, kašel, snížená chuť k jídlu, ascites, zvracení, anémie a vyrážka.⁴ Celkové přežití ve finální analýze ClarIDHy, která byla upravena s ohledem na cross-over, vyšlo signifikantně lépe pro ivosidenib – medián OS byl 10,3 měsíce u ivosidenibu oproti 5,1 měsíce u placeba (HR 0,49; 95% CI 0,34–0,70; p < 0,001). Bez úpravy na cross-over byl medián OS s placebem 7,5 měsíce.⁵

Recentně byla publikovaná retrospektivní studie hodnotící účinnost ivosidenibu v reálné klinické praxi (real-world) – data italské skupiny z milánské nemocnice San Raffaele. Hodnoceny byly výsledky celkem 11 pacientů s cholangiocelulárním karcinomem s mutací IDH1. Medián OS v této studii byl 15 měsíců (95% CI 6,6–15,0), medián PFS 4,4 měsíce. Vzhledem k velmi malému počtu pacientů jsou tato data pouze orientační, nicméně povzbudivá. Pokud se podíváme konkrétně na účinnost terapie, tak kontroly onemocnění (DCR – disease control rate) na této terapii dosáhlo 63 % pacientů, 2 pacienti (18 %) zaznamenali parciální regresi, 5 pacientů (45 %) stabilizaci onemocnění a 4 pacienti (37 %) měli jako nejlepší odpověď progresi. Co je na studii poměrně zajímavé, je výskyt a typ nežádoucích příhod, který se zásadně lišil od registrační studie ClarIDHy. V registrační studii, jak již bylo uvedeno výše, dominovaly gastrointestinální (GI) obtíže, kdežto u pacientů z této retrospektivní analýzy nebyly GI obtíže vůbec zaznamenány. Celkově byl výskyt nežádoucích příhod překvapivě nízký – pouze 2 pacienti (18 %) měli NP stupně 2, a to prodloužení intervalu QT a hypomagnezémii.⁶

Na základě výše popsaných výsledků je ivosidenib doporučován mezinárodními guidelines NCCN a ESMO ve 2. a vyšších liniích terapie.⁷ Registraci Evropskou lékovou agenturou v této indikaci získal 4. 5. 2023, je tedy možné ho v Česku podávat.⁸ Nicméně úhrada z veřejného pojištění není stanovena, takže je třeba žádat o mimořádnou úhradu dle §16 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění.

Pro úplnost je třeba doplnit, že registrace je vázána pouze na mutace R132, podání ivosidenibu u jiné mutace by bylo off label.⁸ Ve studii ClarIDHy byla nejčastěji detekována mutace R132C (70 %), další mutace jako R132L, R132G, R132S či R132H byly méně časté.⁴ V retrospektivní italské studii byly zastoupeny mutace R132C, R132G, R132S a R100Q.⁶ Nejsou k dispozici bližší analýzy efektivity terapie v souvislosti s konkrétní mutací.

Závěrem lze shrnout, že ivosidenib je lékem volby ve 2. linii terapie pokročilého nebo metastatického cholangiocelulárního karcinomu s prokázanou mutací IDH1^R132. Vzhledem k vysokému výskytu „targetabilních“ alterací u cholangiocelulárního karcinomu a dostupnosti cílených léků je zcela zásadní testovat pacienty s touto diagnózou pomocí NGS.

MUDr. Ľudmila Křížová
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Reference:
1. Lee P. C., Hendifar A., Osipov A. et al. Targeting the fibroblast growth factor receptor (FGFR) in advanced cholangiocarcinoma: clinical trial progress and future considerations. Cancers (Basel) 2021; 13 (7): 1706, doi: 10.3390/cancers13071706.
2. Sumbly V., Landry I., Rizzo V. Ivosidenib for IDH1 mutant cholangiocarcinoma: a narrative review. Cureus 2022; 14 (1): e21018, doi: 10.7759/cureus.21018.
3. Valery M., Vasseur D., Fachinetti F. et al. Targetable molecular alterations in the treatment of biliary tract cancers: an overview of the available treatments. Cancers (Basel) 2023; 15 (18): 4446, doi: 10.3390/cancers15184446.
4. Abou-Alfa G. K., Macarulla T., Javle M. M. et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2020; 21 (6): 796–807, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30157-1.
5. Zhu A. X., Macarulla T., Javle M. M. et al. Final overall survival efficacy results of ivosidenib for patients with advanced cholangiocarcinoma with IDH1 mutation: the phase 3 randomized clinical ClarIDHy trial. JAMA Oncol 2021; 7 (11): 1669–1677, doi: 10.1001/jamaoncol.2021.3836.
6. Rimini M., Burgio V., Antonuzzo L. et al. Updated survival outcomes with ivosidenib in patients with previously treated IDH1-mutated intrahepatic-cholangiocarcinoma: an Italian real-world experience. Ther Adv Med Oncol 2023; 15: 17588359231171574, doi: 10.1177/17588359231171574.
7. Vogel A., Bridgewater J., Edeline J. et al.; ESMO Guidelines Committee. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2023; 34 (2): 127–140, doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.506.
8. SPC Tibsovo. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/tibsovo-epar-product-information_cs.pdf

Tento komentář byl poprvé uveřejněn v časopisu Farmakoterapie 2024; 20 (1): 5–6.

ZSPC přípravku Tibsovo ke stažení ZDE: