Anxiolytický efekt valproátu a pregabalinu v translačním modelu lidské úzkosti

Úvod

Behaviorální studie na potkanech sledující konflikt vyhýbavého a přibližovacího chování jsou často používány v preklinických studiích anxiolytického efektu léčiv. Tyto studie umožnily preklinický screening řady benzodiazepinových (BZD) a nebenzodiazepinových (NBZD) léčiv. Odlišnosti v neurotransmiterových systémech a limitace potkaních modelů můžou být jednou z příčin diskrepance mezi preklinickým a klinickým účinkem řady screenovaných léčiv, zejména NBZD.

Pregabalin je příkladem NBZD léčiva, které po iniciálních potkaních modelech prokázalo anxiolytický potenciál také v klinických studiích. Naproti tomu valproát není v klinické praxi v terapii úzkosti standardně používán, i když animální modely naznačují jeho výrazný anxiolytický účinek. Kromě pilotních testů a studií u pacientů s bipolární poruchou nebo s úzkostí kombinovanou s dalšími komorbiditami je k dispozici pouze jedna klinická studie s malým počtem subjektů, sledující anxiolytický účinek valproátu v terapii generalizované úzkostné poruchy (GAD).

Design a metodika studie

Cílem švýcarských autorů bylo vytvoření translačního preklinického modelu lidské úzkosti, který by umožnil zhodnocení anxiolytických vlastností valproátu u zdravých dobrovolníků. Za tímto účelem byla vytvořena počítačová hra, v níž se účastníci během na sebe navazujících úrovní (levelů) snaží získávat žetony za konstantní hrozby útoku virtuálního predátora, který jim může všechny získané žetony vzít. Tato hra modeluje konflikt přibližovacího chování = odměny (shánění žetonů) a vyhýbavého chování = trestu (ztráta žetonů). Je tedy podobná používaným testům úzkosti u potkanů. Cílem této hry není diagnostika GAD, ale přechodné navození úzkosti u zdravých jedinců.

Do studie bylo zařazeno 118 dobrovolníků, kteří byli rozděleni do 3 skupin: 40 z nich bylo podáno placebo, 39 dostalo 400 mg kyseliny valproové (odpovídá 500 mg valproátu sodného) a 39 bylo aplikováno 200 mg pregabalinu.

Před podáním medikace prošli pacienti screeningovým vyšetřením k vyloučení kontraindikací a souběžných psychiatrických onemocnění. Po uplynutí 100 minut od podání medikace jim byla změřena maximální rychlost sakkadických pohybů očí (senzitivní znak míry ospalosti) a na základě vizuální analogové škály vyplnili subjektivní hodnocení účinku medikace (celkový efekt, míru sedace, stimulace a pocity závratě). Dvě hodiny po užití medikace začali hrát popsanou počítačovou hru. Zaznamenávala se jejich strategie v na sebe navazujících úrovních hry, jejich ochota riskovat nebo naopak tendence k opatrné strategii. Po dalších 60 minutách jim byla opět změřena maximální rychlost sakkadických pohybů.

Výsledky

Valproát i pregabalin ve srovnání s placebem signifikantně snížily úzkost vyjádřenou prostřednictvím poměru času hry, který se účastnící rozhodli strávit v bezpečných oblastech, tj. na území, kde byli v bezpečí před predátorem: a priori kontrast pro valproát F (1, 185) = 7,56; p = 0,007; parciální η² = 0,005; pro pregabalin F (1, 185) = 16,08; p = 0,001; parciální η² = 0,010).

Rozdíl v anxiolytickém účinku valproátu a pregabalinu nebyl statisticky signifikantní. Subjektivně vnímaná míra sedace a celkového účinku podaného léčiva byla ve skupině pregabalinu vyšší než ve skupině placeba nebo valproátu. Maximální rychlost sakkadických pohybů očí byla bezprostředně po hře ve skupině s pregabalinem nižší ve srovnání se skupinou užívající placebo nebo valproát.

Závěr

Výsledky této studie anxiolytického efektu valproátu v translačním modelu úzkosti naznačují potenciál tohoto léku v terapii GAD; jeho účinek je srovnatelný s pregabalinem v této indikaci, ale současně působí méně sedativně. Na základě této práce lze doporučit další klinické studie zaměřené na anxiolytické účinky valproátu.

(alz)

Zdroj: Bach D. R., Korn C. W., Vunder J., Bantel A. Effect of valproate and pregabalin on human anxiety-like behaviour in a randomised controlled trial. Transl Psychiatry 2018; 8 (1): 157, doi: 10.1038/s41398-018-0206-7.