Znamená vznik rezistence na cetuximab neúčinnost všech anti-EGFR protilátek?

Dynamický vývoj genomu nádorových buněk

Změny v molekulárním profilu nádoru v průběhu terapie jsou intenzivně studovány u cílené léčby různých onkologických diagnóz. Je například známo, že se při podávání cílené anti-EGFR léčby u CRC s iniciálně nemutovaným genem KRAS vytvářejí klony buněk s mutacemi v tomto genu, a vzniká tak rezistence na anti-EGFR léčbu. Po jejím vysazení se tyto získané mutace zase vytrácejí, neboť jejich přínos k přežití buňky skončil, a dokonce mohou být buňce i na obtíž. Monitorování mutací může posloužit k identifikaci rizika relapsu, ale i k volbě následujících linií léčby. Vytrácení se získaných mutací podporuje myšlenku terapeutické rechallenge, tedy nasazení jiného léčiva z téže lékové skupiny, přestože dříve při jejím podávání došlo u pacienta ke vzniku rezistence/relapsu.

Cetuximab a panitumumab

Příkladem rechallenge by mohlo by použití panitumumabu po selhání léčby cetuximabem. Obě léčiva jsou z hlediska terapie metastatického CRC (mCRC) co do účinnosti srovnatelná, o čemž přinesla důkazy i klinická studie ASPECCT s téměř 1000 nemocných s mCRC refrakterním k chemoterapii s nemutovaným exonem 2 genu KRAS. Při přímém porovnání obě léčiva srovnatelně prodloužila celkové přežití (OS) pacientů.

Již dříve byla popsána získaná mutace S492R v receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), která v preklinických modelech i u pacientů vede k rezistenci na cetuximab. Poprvé byla tato mutace kódující strukturní změnu v extracelulární doméně receptoru, kam se cetuximab váže, publikována již v roce 2012. Protože se panitumumab váže na jiné místo na EGFR, jeho účinnost zůstává i při vzniku mutace S492R pravděpodobně zachována.

Frekvence a vliv mutace S492R

Jak velký problém tato mutace představuje, se pokusil odhalit mezinárodní tým vědců pod vedením prof. Timothyho Price z Adelaidské univerzity. Výzkumníci retrospektivně analyzovali data o nádorové DNA získané ze vzorků periferní krve 546 účastníků studie ASPECCT na počátku studie a 4 týdny po poslední dávce cetuximabu nebo panitumumabu. Na počátku studie nebyla mutace S492R identifikována v žádném ze vzorků. Po proběhnutí terapie byla nalezena u 1,1 % pacientů, kteří byli léčeni panitumumabem, a u 16,1 % léčených cetuximabem (p < 0,0001).

Ačkoliv analýza přežití ukázala, že mediány přežití bez progrese onemocnění (PFS) i OS u pacientů s mutací a bez mutace statisticky významně odlišné nejsou, Kaplanovy-Meierovy křivky mají zajímavý průběh. Patrné je, že zpočátku si pacienti na cetuximabu s později identifikovanou mutací S492R vedou opticky lépe než pacienti bez mutace. V případě OS se po 12 měsících léčby rozdíl stírá a populace s mutací si naopak vede hůře. Podobný průběh lze pozorovat i v křivkách PFS.

Nelze z toho ovšem vyvozovat žádné jednoznačné závěry. Není známo, kdy se u pacientů ve studii ASPECCT mutace vyvinula, a jak tedy přispěla k progresi onemocnění nebo zkrácení přežití. Nebylo také možné zjistit, zda mutace mohla ovlivnit i léčbu panitumumabem, neboť byla identifikována pouze ve vzorcích 3 pacientů léčených touto anti-EGFR protilátkou.

Závěr

Autoři potvrdili, že u určité části nemocných s mCRC léčených cetuximabem se vyvíjí mutace S492R, která může vést k rezistenci na léčbu, a tato mutace se významně méně často objevuje u pacientů léčených panitumumabem. Bylo by zajímavé v prospektivních studiích vývoj mutace S492R pečlivě sledovat a následně zjistit, zda záměna cetuximabu za panitumumab po vzniku této mutace může zlepšit dlouhodobé klinické výsledky části pacientů tím, že obejde problém rezistence.

(jam)

Zdroj: Price T., Ang A., Boedigheimer M. et al. Frequency of S492R mutations in the epidermal growth factor receptor: analysis of plasma DNA from patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab or cetuximab monotherapy. Cancer Biol Ther 2020; 21 (10): 891–898, doi: 10.1080/15384047.2020.1798695.