Vliv mutací KRAS/NRAS na úspěšnost terapie metastatického kolorektálního karcinomu panitumumabem

Úvod

Zvýšená exprese receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) je součástí fenotypu nádorů vycházejících primárně z epitelových tkání, mezi něž se řadí kolorektální karcinom (CRC). EGFR hraje důležitou úlohu v buněčné proliferaci a metastazování nádoru. Rodina RAS tvoří malé GTPázy, které jsou zodpovědné za přenos signálu z EGFR. Aktivační mutace RAS může mít za následek trvalou stimulaci EGFR bez přítomnosti ligandu a současně rezistenci k terapii inhibitory EGFR, mezi něž patří například panitumumab. Obdobným mechanismem mohou predikovat neúspěšnost terapie také mutace v genech NRAS.

V klinické praxi se nejprve stanovoval mutační stav onkogenu KRAS v exonu 2. Předchozí retrospektivní analýzy, které hodnotily anti-EGFR terapii v 1.  linii léčby metastatického CRC, potvrdily prediktivní hodnotu mutací v KRAS také v exonu 3 a 4 a NRAS exonu 2, 3 a 4. Cílem následující analýzy bylo potvrdit vliv mutací RAS na terapeutický efekt panitumumabu ve 2. linii léčby metastatického CRC.

Metodika studie

Otevřená randomizovaná klinická studie fáze III porovnávala účinnost kombinované terapie panitumumabem a FOLFIRI (irinotekan, leukovorin, 5-fluorouracil) oproti samotnému režimu FOLFIRI u pacientů s metastatickým CRC. První skupina podstoupila terapii panitumumabem (6 mg/kg) a FOLFIRI ve 2týdenních cyklech, druhá skupina absolvovala pouze režim FOLFIRI ve 2týdenních cyklech. Mezi primární cíle původní klinické studie patřilo zhodnocení doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) a doby celkového přežití (OS). Cílem prezentované analýzy této studie bylo zhodnocení účinku terapie při mutacích v KRAS exonu 3 a 4, NRAS exonu 2, 3 a 4, BRAF exonu 15.

Výsledky 

Studie se zúčastnilo celkem 1186 pacientů, přičemž u 85 % z nich byla k dispozici data ohledně mutace v genech RAS. Tumor s divokým (nemutovaným) RAS byl nalezen u 421 (42 %) pacientů a u 593 (58 %) byla potvrzena mutace genů RAS.

Kombinace panitumumabu s FOLFIRI se významně osvědčila z hlediska PFS i OS u pacientů s divokým typem RAS spíše než u pacientů pouze s divokým typem KRAS exonu 2 (PFS: HR [poměr rizik] 0,70; 95% CI 0,54–0,91; p = 0,007 vs. 0,73; 95% CI 0,59–0,90; p = 0,004; OS: HR 0,81; 95% CI 0,63–1,03; p = 0,08 vs. 0,85; 95% CI 0,70–1,04; p = 0,12).

U pacientů s mutacemi v genech RAS nebyl prokázán žádný klinický benefit z terapie panitumumabem a FOLFIRI. Mezi pacienty s divokým typem KRAS v exonu 2 a zároveň mutací v jiném genu RAS činil HR pro PFS při podávání kombinované terapie oproti samotnému režimu FOLFIRI 0,89 (95% CI 0,56−1,42; p = 0,63). U pacientů s jakoukoli mutací v RAS genech činil HR pro PFS při podávání kombinované terapie oproti samotnému režimu FOLFIRI 0,86 (95% CI 0,71−1,05; p = 0,14). Zjištění byla stejná i v případě celkového přežití (OS). 

Mutace genu BRAF nebyla shledána prediktivním faktorem pro úspěšnost terapie panitumumabem, byla však spojena s celkově horší prognózou pacientů nezávisle na léčbě. 

Závěr

Z výsledků studie vyplývá, že kombinovaná terapie panitumumabem a FOLFIRI nepřináší prospěch pacientům s mutacemi v genech RAS. Tyto výsledky tak podporují testování rozšířeného panelu mutací u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem.

(holi)

Zdroj: Peeters M., Oliner K. S., Price T. J. et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in a phase III study of panitumumab with FOLFIRI compared with FOLFIRI alone as second-line treatment for metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2015 Dec 15; 21 (24): 5469−5479; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0526.