Tekutá biopsie může pomoci rozhodnout o rechallenge terapii anti-EGFR protilátkou u pacientů s mCRC

Kdy a proč lze při progresi mCRC nasadit rechallenge

Léčba pacientů s mCRC s iniciální odpovědí a následným rozvojem rezistence na anti-EGFR protilátky (cetuximab a panitumumab) je stále nepokrytou medicínskou potřebou. Důvody jsou v zásadě tři:

1. Molekulární podstatu progrese nelze v klinické praxi vždy zjistit z tkáňové biopsie.
2. Na získané mutace KRAS, NRAS a extracelulární domény (ECD) EGFR, které se vyskytují asi ve 40 % případů, lze farmakologicky jen obtížně cílit.
3. Léčba používaná po 2. linii vykazuje malou účinnost a je spojena se značnou toxicitou.  

Pacienti po iniciální anti-EGFR terapii s nemutovanými (wild-type) onkogeny RAS a BRAF, kteří nemají alterace vhodné pro cílenou léčbu (amplifikace HER2 či fúze NTRK), obvykle ve vyšších liniích podstupují standardní cytotoxickou léčbu nebo terapii antiangiogenními látkami a tato léčba nevychází z molekulárního testování. U těchto nemocných by přitom bylo možné v klinické praxi využít rechallenge terapii anti-EGFR protilátkou. Rechallenge je definovaná jako léčba přípravkem, na který tumor nejprve vykázal odpověď, a následně progredoval. Empirická anti-EGFR rechallenge terapie je spojená s 8–20% podílem odpovědí na léčbu a zvládnutelnou toxicitou.

I přes slibná retrospektivní data nebyla k individualizaci a načasování rechallenge anti-EGFR léčby u pacientů s mCRC nikdy použita tekutá biopsie. Této problematice se proto věnovali autoři studie CHRONOS, která hodnotila výsledky rechallenge léčby panitumumabem podávané na základě prospektivního intervenčního vyšetření mutací RAS, BRAF a EGFR ECD z tekuté biopsie.

Metodika studie 

Otevřená studie fáze II s jediným ramenem CHRONOS ověřovala hypotézu, že vyšetření přítomnosti/absence rezistentních mutací v cirkulující nádorové DNA pacientů s progresí mCRC lze použít k rozhodnutí o použití rechallenge léčby panitumumabem. Zařazeni byli pacienti s mCRC s nemutovaným RAS dle iniciální biopsie nádorové tkáně, kteří byli dříve léčeni režimem s anti-EGFR protilátkou, dosáhli léčebné odpovědi a následně u nich došlo k progresi onemocnění. V následujících liniích terapie (≥ 1) byli léčeni režimem bez anti-EGFR přípravků. Poté podstoupili intervenční screening mutací KRAS, BRAF a EGFR ECD z tekuté biopsie. Panel mutací byl vyšetřen pomocí kapkové (droplet) digitální PCR (ddPCR). U pacientů se zjištěným nemutovaným typem těchto genů mohla být zahájena rechallenge panitumumabem.

Primárním sledovaným parametrem byl podíl léčebných odpovědí (ORR), jako sekundární sledované parametry byly hodnoceny přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS), bezpečnost a snášenlivost této strategie.

Hodnocená populace pacientů

Z 52 zařazených pacientů byla u 16 (31 %) zjištěna mutace nesoucí rezistenci na anti-EGFR terapii včetně 5 pacientů s vícečetnými rezistentními mutacemi. Ze zbývajících 36 pacientů byla rechallenge panitumumabem zahájena u 27. Průměrný věk těchto nemocných dosahoval 64 let, 59 % tvořili muži a medián počtu předchozích linií léčby byl 3 (rozmezí 2–6). Předchozí anti-EGFR terapie zahrnovala panitumumab u 55 %, cetuximab u 41 % pacientů a 1 pacient (4 %) dříve užíval obě tyto protilátky. Medián doby od provedení tekuté biopsie do zahájení rechallenge činil 21 dní (rozmezí 9–44 dní).

Výsledná zjištění

Účinnost

Z 27 pacientů dosáhlo 8 (30 %) parciální remise (PR; včetně 2 nepotvrzených odpovědí), přičemž medián doby přetrvání této odpovědi činil 17 týdnů, a 11 (40 %) dosáhlo stabilizace onemocnění (SD), která u 9 (82 %) z nich přetrvávala déle než 4 měsíce. Podíl pacientů s kontrolou onemocnění (definovanou jako PR + SD > 4 měsíce) tedy činil 63 % (95% interval spolehlivosti [CI] 41–78 %). Zmenšení velikosti nádoru se v některých případech blížilo až 60 % jeho vstupní velikosti. Objektivní odpovědi na léčbu bylo dosaženo i u pacientů s pravostrannými nádory a u nemocných předléčených > 4 liniemi. PFS dosáhlo 16 týdnů, OS 55 týdnů.

Bezpečnost

Při rechallenge panitumumabem se nevyskytl žádný případ toxicity stupně 5, nežádoucí příhody stupně 3/4 se objevily u 22 % pacientů. Nejčastěji se jednalo o kožní vyrážku, folikulitidu, paronychii a dermatitidu. Snížení dávky panitumumabu nebo odložení jeho aplikace bylo nutné u 9 % pacientů z důvodu kožních nežádoucích účinků.

Kritéria pro výběr vhodných pacientů

Pokud se týká načasování podání rechallenge panitumumabem, medián doby od poslední dávky předchozí anti-EGFR terapie do screeningu tekutou biopsií činil 11,5 měsíce. Nebyla zjištěna prahová hodnota této doby, která by odlišila pacienty s nemutovaným typem a s mutací testovaných genů. Nebyla zjištěna ani korelace mezi délkou tohoto časového období a pravděpodobností odpovědi na rechallenge panitumumabem. To naznačuje, že pro výběr pacientů vhodných pro tuto rechallenge není podstatný čas od poslední anti-EGFR terapie, ale že nemocné s potenciální odpovědí na rechallenge lze identifikovat podle absence rezistentních mutací pomocí tekuté biopsie.

Podle aktuálních doporučení České onkologické společnosti ČLS JEP lze použít tekutou biopsii k detekci mutací KRAS, NRAS a BRAF v cirkulující nádorové DNA u pacientů s mCRC v případě, že není možné testování z tkáně nebo dojde k progresi nádoru s podezřením na změnu mutačního stavu s možným terapeutickým dopadem.

Závěr a diskuse

Výsledky studie CHRONOS ukázaly, že intervenční tekutou biopsii lze použít k včasné identifikaci pacientů s progresí mCRC po předchozí léčbě anti-EGFR protilátkou, kteří nemají rezistentní mutace a u nichž může být přínosem rechallenge panitumumabem. Účinnost a bezpečnost tohoto postupu se jeví jako příznivější než použití standardní terapie ≥ 3. linie mCRC. Pro formální porovnání rechallenge panitumumabem se standardní léčbou mCRC ve ≥ 3. linii budou nutné větší randomizované studie.

Pokud vezmeme v úvahu, že ve studii se jednalo o pacienty po selhání v mediánu 3 předchozích linií léčby, ukazuje míra léčebné odpovědi (zmenšení nádoru) i její dynamika v čase dosažená s jediným léčivým přípravkem přínos této terapeutické strategie v porovnání se standardní 3. linií léčby mCRC.

(zza)

Zdroje:
1. Sartore-Bianchi A., Pietrantonio F., Lonardi S. et al. Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial. Nat Med 2022 Aug; 28 (8): 1612−1618, doi: 10.1038/s41591-022-01886-0. 
2. Prediktivní vyšetření solidních nádorů, kapitola 37. Modrá kniha ČOS, 29. vydání. Masarykův onkologický ústav, Brno, 1. 3. 2023. Dostupné na: www.linkos.cz/lekar-a-multidisciplinarni-tym/personalizovana-onkologie/modra-kniha-cos/aktualni-vydani-modre-knihy/29-37-prediktivni-vysetreni-solidnich-nadoru
3. Cervantes A., Adam R., Roselló S. et al Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2023 Jan; 34 (1): 10−32, doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.003.

Komentář z praxe

U většiny nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) jde o nevyléčitelné onemocnění a cílem léčby je maximální prodloužení života při zachování jeho kvality. Pacienti v dobrém výkonnostním stavu jsou většinou léčeni více liniemi protinádorové léčby. Spíše než o liniích však hovoříme o kontinuální protinádorové léčbě.

Abychom mohli dobře naplánovat více sekvencí léčby dopředu, musíme mít vyšetřeny prediktivní faktory. Základními prediktory, jež vyšetřujeme z nádorové tkáně, jsou onkogeny RAS, BRAF a stav mikrosatelitové instability (MSI), respektive mismatch repair (MMR). Mohou nastat klinické situace, kdy tkáň primárního nádoru není k vyšetření dostupná, a v takovém případě lze ke stanovení mutací KRAS, NRAS a BRAF využít tzv. tekutou biopsii, která detekuje cirkulující nádorovou DNA (ctDNA) v krevní plazmě. Tato technologie je dobře zvládnutá a v referenčních laboratořích v Česku zavedená. Běžně ji používáme třeba také u testování mutací EGFR u nemalobuněčných karcinomů plic.

V rámci kontinua protinádorové léčby se běžně vracíme k léčbě, která byla použita v 1. linii, pokud na ní dříve nedošlo k progresi (reintrodukce). Typicky jde o oxaliplatinu, jejíž podání obvykle po 3–4 měsících přerušujeme s cílem zamezit výraznější neuropatii. Pokud později, v odstupu několika měsíců, dojde k progresi, lze se k oxaliplatině ihned nebo v některé následné sekvenci vrátit.

Jiná situace je rechallenge, o níž hovoříme, pokud u pacienta, který zpočátku odpovídá na léčbu (regrese či dlouhodobá stabilizace), dojde během pokračující terapie k progresi, následně je léčen režimem bez anti-EGFR až do progrese a poté je znovu nasazena anti-EGFR protilátka. V případě anti-EGFR terapie mohou vznikat mutace, jež působí rezistenci vůči ní. Analýzy ctDNA odhalily mechanismy primární či získané rezistence k blokádě EGFR. Jde o změny KRAS, NRAS, BRAF, ale také HER2, MET a další. Tyto stejné molekulární změny mohou být přítomné již na začátku léčby, ale v nízké frekvenci, takže nádory jsou vstupně klasifikovány jako nemutované (wt-RAS). Navíc v průběhu anti-EGFR terapie mohou vznikat mutace extracelulární domény receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR-ECD). Počet těchto a dalších mutací v průběhu léčby stoupá a může tak vyvolat vznik rezistence k cetuximabu či panitumumabu. Po vysazení anti-EGFR protilátek však může počet citlivých buněk opět narůst a nádor může znovu získat citlivost k anti-EGFR terapii.

U vybraných pacientů lze zvážit možnost rechallenge anti-EGFR protilátkou na základě testování stavu RAS tekutou biopsií. Takto je to uvedeno v aktuálním vydání Modré knihy ČOS pro rok 2023 a obdobně také v aktuálním doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (Cervantes et al., Ann Oncol 2023). Tato indikace nicméně nemá stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění, a je tedy nutné vykomunikovat uhrazení léčby s revizním lékařem. Právě klinická studie CHRONOS je dalším argumentem, proč lze u vybraných pacientů rechallenge panitumumabem indikovat. Otázkou je, zda a kdy budeme mít k dispozici data randomizované studie fáze III.

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.
Masarykův onkologický ústav, Brno