Receptorová tyrosinkináza AXL podporuje migraci a invazivitu buněk kolorektálního karcinomu
I přes významné pokroky v terapii je diagnóza kolorektálního karcinomu pro řadu pacientů infaustní, proto je třeba neustále hledat nové možnosti léčby. Svůj příspěvek přidal v tomto směru i tým autorů z Arizonské a Yaleovy univerzity, který v červenci 2017 publikoval práci, v níž byla zkoumána funkce tří receptorových kináz ovlivňujících chování CRC.
Receptorové tyrosinkinázy TAM
TYRO3, AXL a MERTK (zkráceně TAM) jsou receptorové tyrosinkinázy (RTK), které u řady nádorů vykazují onkogenní funkce. Jsou to však také významné fyziologické protizánětlivé mediátory. Kombinovaná delece genů AXL a MERTK vede v myších modelech k podpoře zánětlivé reakce stěny střevní a rozvoji s kolitidou asociovaného tumoru. Významnějším protizánětlivým činitelem je však nejspíše kináza MERTK. Exprese AXL (ale nikoliv MERTK nebo TYRO3) byla identifikována jako zvýšená v pozdních stadiích kolorektálního karcinomu (CRC) a je spojená s genetickým podpisem (signature) migrace buněk.
Vliv AXL na progresi CRC
Cílená protinádorová terapie se u CRC snaží inaktivovat produkty onkogenů, včetně RTK, které se podílejí na růstu nádoru, jeho přežití a/nebo metastazování. Studie zkoumající RTK v průběhu CRC identifikovala AXL jako jednu z 8 tyrosinkináz zjištěných při peritoneálních metastázách primárního CRC.
Výzkum, který publikovali američtí autoři, využíval kromě buněčných linií CRC také vzorky nádorové tkáně CRC 18 pacientů. Ve tkáni CRC byla detekována mRNA všech tří TAM. Pouze exprese AXL však souvisela s progresí onemocnění (statisticky významné zvýšení exprese AXL bylo zjištěno u stadia III a IV CRC; p < 0,05), čímž je zvýšená i pravděpodobnost, že AXL (ale nikoliv MERTK nebo TYRO3) může hrát aktivnější roli v progresi CRC a/nebo vzniku metastáz. Již dříve bylo prokázáno, že AXL také reguluje přežití buněk u řady nádorů stimulací antiapoptotických cest Akt a ERK1/2.
Přínos potlačení funkce AXL
Umlčení AXL nebo inhibice AXL kinázové aktivity selektivním inhibitorem vedly in vitro k narušení migrace nádorových buněk. To naznačuje, že AXL skutečně hraje klíčovou roli v migraci a metastazování buněk CRC. Ačkoli selektivní inhibice AXL významně snížila migraci a invazi těchto buněk, neovlivnila v prezentované studii proliferaci ani přežití nádorových buněk. Výsledky tedy naznačují, že selektivní inhibice AXL může zpomalit progresi CRC.
Funkci některých TAM je potřeba zachovat pro jejich výrazný protizánětlivý a antialergický efekt ve střevě. Selektivní inhibice AXL může z velké části chránit protizánětlivé funkce v imunitních buňkách střevní sliznice díky zachování funkcí ostatních dvou TAM. Zacílení na AXL tedy může být spojeno s nižším rizikem imunitních nežádoucích účinků.
(mkd)
Zdroj: Uribe D. J., Mandell E. K., Watson A. et al. The receptor tyrosine kinase AXL promotes migration and invasion in colorectal cancer. PLoS One 2017 Jul 20; 12 (7): e0179979, doi: 10.1371/journal.pone.0179979.
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.
