Přínos přidání panitumumabu k udržovací léčbě mCRC s nemutovaným onkogenem RAS

Metodika, průběh a cíle studie

Cílem studie PANAMA bylo zhodnotit účinnost panitumumabu přidaného k FU/FA v udržovací léčbě nepředléčeného wtRAS mCRC. Zařazeni byli pacienti, kteří po indukční terapii 6 cykly FU/FA s oxaliplatinou (FOLFOX) a panitumumabem v 1. linii dosáhli kontroly onemocnění definované jako kompletní remise (CR), parciální remise (PR) nebo stabilizace onemocnění (SD). Byli randomizováni k podávání udržovací léčby FU/FA + panitumumab nebo pouze FU/FA za otevřených podmínek. Léčba pokračovala do progrese onemocnění.

Primárním cílem bylo prokázat superioritu kombinace FU/FA + panitumumab z hlediska doby do progrese (PFS) definovanou jako poměr rizik (HR) ≥ 0,75 se silou 80 % a hladinou významnosti 10 %. Jako sekundární sledované parametry byly hodnoceny celkové přežití (OS), podíl objektivních odpovědí na udržovací léčbu (CR + PR) a bezpečnost terapie.

Podávaná terapie

V indukční léčbě byl podáván režim FOLFOX (oxaliplatina 85 mg/m², leukovorin 400 mg/m², fluorouracil 2400 mg/m²) + panitumumab v dávce 6 mg/kg každé 2 týdny po dobu 6 cyklů. V prevenci akneiformní vyrážky byl u pacientů s panitumumabem doporučen doxycyklin po dobu prvních 6 týdnů a následně reaktivně. V udržovací léčbě byly po randomizaci ponechány frekvence i dávkování FU/FA a v jedné ze skupin i panitumumabu.

Udržovací léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Po selhání udržovací léčby dostávali pacienti z obou skupin reindukci režimem FOLFOX + panitumumabem. Medián délky udržovací léčby dosáhl 5,2 měsíce s FU/FA + panitumumabem a 4,4 měsíce se samotnými FU/FA.

Hodnocená populace pacientů

Bezpečnost byla hodnocena u 377 pacientů, z nichž 248 dosáhlo kontroly onemocnění na základě indukční léčby, bylo randomizováno k udržovací léčbě a tvoří populaci s hodnocením účinnosti. Medián věku pacientů v souboru s analýzou bezpečnosti činil 65 let, 66 % tvořili muži, výkonnostní stav 0 dle ECOG mělo 56,5 % probandů, 80 % mělo synchronní metastázy, 69 % podstoupilo před indukční léčbou operaci, 12 % radioterapii a 13 % adjuvantní chemoterapii. V randomizovaných skupinách s udržovací léčbou byly tyto charakteristiky vyrovnané s výjimkou mírně častějšího zasažení peritonea a metastáz ve > 1 orgánu v rameni se samotným FU/FA. Během indukce dosáhlo 80 % pacientů parciální či kompletní remise a 20 % stabilizace onemocnění. 

Výsledná zjištění

Klinická účinnost

Samotnou kombinaci FU/FA užívalo v udržovací léčbě 123 a FU/FA + panitumumab 125 pacientů.

• PFS byla významně delší ve skupině s panitumumabem v porovnání se samotnou udržovací léčbou FU/FA (8,8 vs. 5,7 měsíce; poměr rizik [HR] 0,72; 80% interval spolehlivosti [CI] 0,60–0,85; p = 0,014).
• Přidání panitumumabu bylo rovněž spojeno s významně vyšší mírou objektivní léčebné odpovědi (ORR: 40,8 % s panitumumabem vs. 26,0 % se samotnými FU/FA; poměr šancí [OR] 1,96; 95% CI 1,14–3,36; p = 0,02).
• OS bylo při přidání panitumumabu k udržovací léčbě numericky delší (28,7 vs. 25,7 měsíce; HR 0,84; 95% CI 0,60–1,18; p = 0,32).
• Reindukční terapie byla nutná u 36 % pacientů s FU/FA + panitumumabem a u 61 % s FU/FA.

Bezpečnostní profil

Nežádoucí příhody, které se poprvé vyskytly při udržovací léčbě nebo byly při udržovací léčbě těžší než při indukční terapii, neměly vysokou četnost a v minimálním počtu případů se jednalo o hematologické účinky. Nežádoucí příhody stupně ≥ 3 se vznikem/zhoršením během udržovací léčby byly zaznamenány u 43,2 % pacientů s panitumumabem a 26,0 % bez panitumumabu:

• Při podávání panitumumabu se jako nejčastější příhoda stupně ≥ 3 vyskytla akneiformní vyrážka (v 7,2 % případů), u pacientů se samotným FU/FA se neobjevila.
• Z další nežádoucích příhod stupně ≥ 3, které mohou ovlivňovat kvalitu života související se zdravím a při samotném podávání FU/FA se neobjevily, byly při udržovací léčbě panitumumabem zaznamenány poruchy nehtů (4,8 %), kožní fisury (2,4 %) a suchost kůže (2,4 %).
• Infekce stupně ≥ 3 se vznikem/zhoršením během udržovací léčby se objevily u 4 % pacientů s panitumumabem a 0,8 % bez něj.
• Ve skupině s panitumumabem byl naopak numericky méně častý výskyt bolesti (3,2 vs. 4,9 %) a trombotických příhod (0,8 vs. 2,4 %).

Závěr

Studie PANAMA ukázala, že přidání panitumumabu k FU/FA u pacientů s wtRAS mCRC v rámci udržovací terapie významně prodlužuje přežití bez progrese onemocnění. U nemocných v 1. linii léčby, kteří odpověděli na indukční terapii 6 cykly režimu FOLFOX v kombinaci s panitumumabem, vedla udržovací léčba FU/FA + panitumumab k mediánu PFS 8,8 měsíce v porovnání s 5,7 měsíce při podání samotného FU/FA. 

(zza)

Zdroj: Modest D. P., Karthaus M., Frühhauf S. et al. Panitumumab plus fluorouracil and folinic acid versus fluorouracil and folinic acid alone as maintenance therapy in RAS wild-type metastatic colorectal cancer: the randomized PANAMA trial (AIO KRK 0212). J Clin Oncol 2022 Jan 1; 40 (1): 72−82, doi: 10.1200/JCO.21.01332.