Pravostranný vs. levostranný kolorektální karcinom a léčba inhibitory EGFR

Lokalizace nádoru jako prognostický faktor

Detailnější znalost molekulárních charakteristik CRC, jejich korelace s odpovědí pacientů na léčbu a analýza jejich přežívání vedla k formování teorie, že pravostranné a levostranné CRC představují dvě odlišné entity s rozdílnou patogenezí a prognózou. Nádory lokalizované proximálně od flexura splenica se označují za pravostranné, nádory lokalizované v této flexuře nebo distálně od ní se označují jako levostranné.

Lokalizace primárního nádoru je nezávislým prognostickým faktorem u pacientů s CRC v časných i pokročilých stadiích. Metaanalýza 66 studií zahrnující přes 1,4 milionu pacientů prokázala, že s levostranným nádorem je asociováno signifikantně nižší riziko úmrtí nezávisle na stadiu onemocnění nebo podávané adjuvantní chemoterapii. Tito nemocní také lépe odpovídají na terapii inhibitory EGFR (panitumumab, cetuximab). U pacientů s pravostranným CRC je přidání panitumumabu či cetuximabu k chemoterapii asociováno přinejlepším s velmi omezeným prodloužením přežívání.

Molekulární charakteristika pravostranných a levostranných CRC

Pravostranné CRC jsou častější u žen a u nemocných s Lynchovým syndromem. Ve srovnání s levostrannými nádory jsou pravostranné nádory v čase diagnózy větší, mají vyšší stadium TNM a větší mutační nálož. Proliferace pravostranných nádorů je závislá na signalizačních drahách MAPK (mitogenem aktivované proteinkinázy) a PI3K (fosfatidylinositol-3-kinázy), častěji jsou detekovány mutace genů KRAS a BRAF, a pravostranné nádory proto obecně špatně odpovídají na léčbu inhibitory EGFR. Prevalence vysoké míry mikrosatelitové nestability (MSI) a methylace ostrůvků CpG je u těchto nádorů rovněž vyšší.

Levostranné nádory se častěji vyskytují u mužů a u pacientů s familiární adenomatózní polypózou. Mutační nálož těchto nádorů je nižší, mezi typické patří mutace genů APC, TP53 a NRAS. Proliferace levostranných nádorů je převážně závislá na aktivitě receptorových tyrosinkináz, například EGFR. Levostranné CRC proto dobře odpovídají na léčbu inhibitory EGFR.

Odraz lokalizace v terapii CRC

Prognostický význam lokalizace u CRC v časných stadiích (I−III) a případný význam z hlediska predikce odpovědi na adjuvantní chemoterapii byly hodnoceny v několika retrospektivních analýzách. Na rozdíl od metastatického CRC tyto studie neprokázaly jednoznačný význam lokalizace nádorů v časnějších stadiích CRC.

Většina současných klinických guidelines nedoporučuje podávání inhibitorů EGFR pacientům s pravostranným CRC. U těchto nemocných se doporučuje podávání dvojkombinace či trojkombinace cytostatik s možným doplněním o bevacizumab (inhibitor vaskulárního endotelového růstového faktoru [VEGF]).

Nezodpovězené otázky

Nezodpovězenou klinickou otázkou zůstává volba iniciální cílené léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů s metastatickým pravostranným CRC a s nemutovanými geny KRAS a BRAF. Zatím neexistuje konsenzus ohledně rozhodnutí, zda by u této skupiny pacientů měl být cílenou léčbou 1. volby inhibitor VEGF, nebo inhibitor EGFR. Zejména u pacientů s výraznou symptomatologií může rychlý nástup odpovědi na nasazenou terapii vést k zásadnímu zlepšení kvality života. V této specifické situaci může být odůvodněné podávání inhibitorů EGFR i pacientům s pravostranným CRC.

Nevyjasněnou otázkou je také přidání inhibitorů EGFR k trojkombinaci cytostatik u všech pacientů s metastatickým pravostranným CRC a nemutovanými geny KRAS a BRAF. Momentálně probíhají randomizované klinické studie sledující benefit terapie inhibitory EGFR u těchto nemocných.

(alz)

Zdroj: Ghidini M., Petrelli F., Tomasello G. Right versus left colon cancer: resectable and metastatic disease. Curr Treat Options Oncol 2018; 19 (6): 31, doi: 10.1007/s11864-018-0544-y.