Perspektivy v cílené léčbě metastatického kolorektálního karcinomu

Nová etapa v léčbě mCRC

Americký Úřad pro kontrolu léků a potravin (FDA) v posledních letech schválil 6 nových biologických přípravků pro léčbu mCRC: bevacizumab, aflibercept, regorafenib, ramucirumab, cetuximab a panitumumab. Podstatou cílené léčby je ovlivnění konkrétní signální dráhy, která je v nádorových buňkách pozměněná. Medián celkového přežívání se při kombinaci chemoterapie s cílenými přípravky zvýšil na 30 měsíců. Používání cílené terapie je proto považováno za novou etapu v léčbě mCRC.

Cílem léčby jsou v případě mCRC dvě základní signální kaskády, jejichž alterace umožňuje nádorovým buňkám angiogenezi a masivní proliferaci.

Inhibitory VEGF

Angiogeneze je nutným předpokladem pro růst solidních nádorů. Hlavní molekulou zapojenou do fyziologických i patologických angiogenních procesů je vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF). Bevacizumab, humanizovaná protilátka proti VEGF, byla prvním antiangiogenním biologickým přípravkem schváleným FDA pro léčbu mCRC (2004). Klinické testování prokázalo vyšší medián přežívání bez progrese a celkového přežívání u pacientů léčených chemoterapií v kombinaci s bevacizumabem. Mezi schválené antiangiogenní přípravky dále patří rekombinantní protilátka aflibercept (schválen 2012), regorafenib (2012) a ramucirumab (2015).

Dalším přístupem k cílené léčbě mCRC je paralelní inhibice vícerých kináz zapojených do odlišných signálních drah (VEGF, FGFR, PDGFR, KIT, BRAF, RET). Příkladem takového přípravku je nízkomolekulární inhibitor regorafenib. Jeho podávání vede k výrazným vedlejším účinkům, většinu z nich je však možno zvládnout pomocí adekvátní podpůrné terapie.

Mezi inhibitory VEGF, které jsou momentálně v klinickém testování pro léčbu CRC, patří sorafenib, cediranib, famitinib, vanucizumab, apatinib, fruquintinib a nintedanib.

Inhibitory EGFR

Druhou skupinu cílených léčiv používaných v léčbě mCRC tvoří inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Tento receptor je zapojen do signální kaskády regulující růst, proliferaci, angiogenezi, migraci, diferenciaci a apoptózu buněk, jeho inhibitory tak mají potenciál omezit růst nádorových buněk. Cetuximab, chimérická myší/lidská protilátka, byl vůbec prvním biologickým přípravkem schváleným FDA v roce 2004 pro léčbu mCRC. Druhým přípravkem z řady inhibitorů EGFR je panitumumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti EGFR schválená FDA v roce 2006.

Novým potenciálním inhibitorem EGFR je Sym004, v současnosti probíhají dvě klinické studie testující jeho účinnost v léčbě mCRC.

Mutace KRAS

Použití inhibitorů EGFR v léčbě mCRC je kontraindikované u pacientů s mutací genu KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog). KRAS kóduje protein, který je zapojen do signální kaskády EGFR downstream, u pacientů s mutovaným KRAS (30–45 % všech nemocných s mCRC) tedy anti-EGFR léčba není účinná. Z toho vyplývá nutnost testovat mutační status KRAS u všech pacientů, kterým jsou podávány inhibitory EGFR. Přibližně 25 % pacientů s nemutovaným KRAS však nereaguje na anti-EGFR léčbu. Jedním z možných vysvětlení je vznik mutace KRAS v metastatických buňkách, ačkoli není přítomna u primárního tumoru.

Další cíle

BRAF je protoonkogen kódující protein, který je zapojený do signálních drah regulujících růst buněk. V roce 2002 bylo zjištěno, že většina metastatických melanomů nese mutaci BRAF^V600. FDA schválil v roce 2011 nový přípravek, vemurafenib, pro léčbu metastatického melanomu u pacientů s mutací BRAF^V600 a momentálně probíhají 4 klinické studie ve fázi I/II testující možnost použití vemurafenibu v léčbě mCRC.

Vzhledem ke komplexnosti buněčné signalizace je ve výzkumu a vývoji nových léčiv věnována pozornost také dalším signálním drahám (PI3K, MET, MEK, IGF1R), které jsou prokazatelně alterované u části pacientů s mCRC.

Poznání významu imunitního dohledu v rozvoji nádorových onemocnění otevřelo možnosti využití modulace imunologické odpovědi v onkologické léčbě. Možným cílem je dráha PD-1/PD-L1. PD-1 je protein nacházející se na povrchu aktivovaných T buněk. Po vazbě na ligandy PD-1 (PD-L1 či PD-L2) dojde ke snížení aktivity T buněk; tato dráha představuje imunitní kontrolní bod a zabraňuje autoimunitním procesům, zároveň je ale využívána nádorovými buňkami jako možnost vyhnout se imunitnímu dohledu. Disrupce této signální dráhy pomocí inhibitorů PD-L1 vede k reaktivaci T buněk, rozeznání nádorových buněk a jejich zničení. Momentálně jsou pro léčbu mCRC testovány 2 inhibitory PD-L1, nivolumab a pembrolizumab.

Současné limity cílené terapie a výzvy do budoucna

Cílená terapie otevřela pro pacienty s mCRC nové možnosti léčby, přináší s sebou ale také další, zatím nevyřešené problémy. Jedním z nich je vznik rezistence, kterému by potenciálně mohlo být zabráněno kombinací několika biologických přípravků cílících paralelně na několik signálních drah. Ukazuje se však, že výsledkem kombinace bevacizumabu s cetuximabem nebo panitumumabem je kratší přežívání bez progrese a vyšší toxicita. Většina studií sledujících efekt kombinované cílené terapie je nicméně ještě na začátku.

Druhým problémem je absence jednoznačných biomarkerů, jež by dovolovaly určit, kteří pacienti budou odpovídat na danou cílenou léčbu. Překonání těchto překážek představuje pro personalizovanou medicínu výzvu, ale také potenciální výrazný skok vpřed.

(alz)

Zdroj: Geng F., Wang Z., Yin H. et al. Molecular targeted drugs and treatment of colorectal cancer: recent progress and future perspectives. Cancer Biother Radiopharm 2017; 32 (5): 149–160, doi: 10.1089/cbr.2017.2210.