Možný přínos imunoterapie kolorektálního karcinomu u pacientů s deficitem mismatch repair

Podtyp kolorektálního karcinomu se špatnou prognózou

Kolorektální karcinom (CRC) s deficitem DNA mismatch repair (dMMR) a vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI-H) je popisován asi u 15 % nádorů časného stadia a představuje cca 5 % metastatických CRC. Při podávání klasické chemoterapie je spojen se špatnou prognózou. Tento typ CRC typicky obsahuje vysoké hladiny nádorových neoantigenů, tumor infiltrujících lymfocytů a tzv. checkpoint regulátorů. Všechny tyto faktory dobře odpovídají na blokádu imunitního kontrolního bodu (checkpointu). Inhibitory imunitního checkpointu aktivují imunitní systém a jsou již známy z léčby jiných nádorů, například melanomů.

Kontrola imunitního systému a možné dosažení léčebné odpovědi?

Autoři studie publikované v Lancet Oncology se zaměřili na posouzení efektu nivolumabu, PD-1 imunitního checkpoint inhibitoru, u pacientů s dMMR/MSI-H metastatickým CRC. Jednalo se o otevřenou multicentrickou studii fáze II, do které byli zahrnuti dospělí pacienti s rekurentním či metastatickým CRC hodnoceným jako dMMR/MSI-H. Jedná se o nemocné, kteří progredovali či netolerovali minimálně jednu předcházející linii onkologické léčby, jež zahrnovala klasické léky, jakými jsou fluoropyrimidiny a oxaliplatina či irinotekan.

Pacienti dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny až do progrese nemoci, úmrtí, intolerance (neakceptovatelné vedlejší účinky) nebo do vystoupení ze studie. Primárním cílem byla objektivní odpověď na léčbu hodnocená dle guidelines RECIST. Míra odpovědi byla hodnocena v daném léčebném centru.

Do studie bylo zahrnuto 74 pacientů, z nichž 54 % již podstoupilo 3 a více předchozích léčebných strategií. Medián následujícího sledování pacientů činil 12 měsíců (interkvartilní rozmezí [IQR] 8,6−18,0). Celkově 23 pacientů (31,1 %) dosáhlo objektivní odpovědi a u 51 pacientů (69 %) byla konstatována kontrola nemoci po dobu 12 týdnů a déle. Medián trvání odpovědi na léčbu zatím nelze vyjádřit vzhledem ke stále probíhající studii. Nicméně v době analýzy byli všichni pacienti s odpovědí na léčbu naživu a u 8 trvala odpověď 12 měsíců či déle. Medián přežití bez progrese činil 14,3 měsíce. Celkové přežití po 12 měsících dosahovalo 73 %.

Nejčastějším typem nežádoucích účinků stupně 3 a více spojených s léčbou byla elevace lipázy a amylázy. V průběhu studie bylo zaznamenáno dosud 23 úmrtí, žádné nebylo spojeno s léčbou.

Testovat na dMMR/MSH-I je vhodné všechny pacienty s metastatickým CRC

Autoři studie konstatují, že tyto výsledky silně podporují hypotézu, že dMMR/MSI-H status je markerem odpovědi na checkpoint inhibitory u pacientů s metastatickým CRC. Jeho testování by tedy mělo být doporučeno jako univerzální test u všech pacientů s metastatickým CRC. Nivolumab v této studii vedl k trvalé odpovědi a kontrole onemocnění u skupiny předléčených nemocných, u kterých byl status dMMR/MSI-H pozitivní. Nabízí se tak jako nová léčebná možnost u této skupiny nemocných.

(eza)

Zdroj:
1. Overman M. J. et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2017 Jul 19, pii: S1470-2045(17)30422-9, doi: 10.1016/S1470-2045(17)30422-9 [Epub ahead of print].
2. Hackethal V. Nivolumab for subtype of metastatic colon cancer. Medscape, News & Perspective > Oncology 2017 Aug 3. Dostupné na: www.medscape.com/viewarticle/883750#vp_2