Pneumonitida jako pozdní následek terapie nivolumabem

Úvod

Incidence zhoubného melanomu kůže se v České republice v posledních 30 letech téměř ztrojnásobila, kdežto mortalita zůstala nezměněna nebo se mírně snížila¹. V červnu 2015 byla ke stávajícím možnostem léčby generalizovaného maligního melanomu na základě registračních studií CheckMate-066 a CheckMate-037 Evropskou komisí schválena humánní monoklonální protilátka vážící se na receptor PD-1 T lymfocytů, nivolumab. V roce 2018 má nivolumab v České republice úhradu mimo jiné u pacientů doposud neléčených systémovou protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či mestastatické onemocnění maligním melanomem.

Vzhledem k přibývajícím indikacím imunoterapie s použitím inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce (CTLA-4; PD-1/PD-L1) roste i počet pacientů léčených touto léčbou a výskyt toxicity spojené s imunoterapii. Toxicitu lze rozdělit na akutní, související s intravenózním podáním, a imunitně podmíněné nežádoucí účinky (irAEs), které mohou postihnout kteroukoliv tkáň či orgán.

Kazuistika

74leté pacientce bez významných interních komorbidit (arteriální hypertenze), po vícečetných gynekologických operacích (excize fibromů s levého prsu, hysterektomie pro myom) byla v květnu 2014 provedena excize suspektního ložiska na pravém zapěstí na spádovém pracovišti. Histologicky byl potvrzen primárně nodulární maligní melanome kůže pravého zápěstí, Clark IV, Breslow 1,4 mm okraj minimálně 3,5 mm, pT2a.

Pacientce byla v rámci screeningového mamologického vyšetření na spádovém pracovišti o dva měsíce později (07/2014) diagnostikována nebolestivá lymfadenopatie pravé axily. V rámci diferenciální diagnózy byla na prvním místě zvažována recidiva v jizvě s metastázou maligního melanomu do pravé axily. Proto byla provedena radikální reexcize jizvy s exenterací pravé axily. Histologicky byla potvrzena metastáza maligního tumoru v jedné z 19 vyšetřených uzlin, imunoprofil však nesvědčil pro melanom. Patolog doporučil hledat primární ložisko v prsu.

Pacientka proto podstoupila diagnostický proces k potvrzení či vyloučení tumoru prsu s nálezem invazivního duktálního karcinomu, grade ², hormonálně dependentní (ER 100 %, PR 100 %), s nízkou proliferační aktivitou (Ki67 10 %), p53 negativní, HER 1+, bez generalizace onemocnění. Po totální mastektomii vpravo v srpnu 2014 stanoven definitivní staging pT1c pN1 (1/19) M0. Pacientka podstoupila radioterapii hrudní stěny vpravo a spádových lymfatik 50 Gy/25fr do prosince 2014. Od ledna 2015 do současné doby užívá adjuvantní hormonoterapii inhibitorem aromatázy.

Od listopadu 2016 nemocná pozoruje na pravé horní končetině podkožní rezistence. Jedna z rezistencii byla na spádovém pracovišti excidována, s histologickým průkazem maligního melanomu, okraj od spodiny 1 mm, BRAF mutovaná forma, LDH v normě. Na stagingovém PET/CT s nálezem lymatické uzliny submandibulárně vpravo s akumulací FDG s mnohočetnými ložisky na vnitřní straně pravého předloktí.

S generalizovaným onemocněním byla pacientka odeslána k rozhodnutí o léčbě do komplexního onkologického centra v únoru 2017. V terapeutické rozvaze bylo zvažováno nasazení BRAF inhibitoru v kombinaci s MEK inhibitorem, které však v kombinaci neměli úhradu z veřejného zdravotního pojištění. Do rozvahy byla zahrnuta toxicita BRAF inhibitoru, nálož tumoru (celkem 7 klinicky i graficky detekovatelných ložisek a 1 ložisko submandibulárně identifikovatelné graficky). Vzhledem k úhradě nivolumabu v 1. linii u generalizovaného maligního melanomu byla v únoru 2017 zahájena léčba v absolutní dávce 213 mg (3 mg/kg) á 14 dní, s kompletní remisí po 9 cyklech. Po celou dobu léčby do července 2017 byla tato bez imunitně podmíněných nežádoucích účinků.

V srpnu 2017, tedy 6 měsíců po zahájení léčby nivolumabem, pacientka přichází na pravidelnou ambulantní kontrolu, subjektivně s nově vzniklou a několik týdnů se zhoršující námahovou dušností, na prvním místě bylo pomýšleno na pneumonitidu jako imunitně podmíněný nežádoucí účinek. Byl nasazen methylprednisolon v dávce 0,5 mg/kg/den do restagingového CT trupu a PHK, které bylo v plánu za 5 dní. Dle CT trvá kompletní remise maligního melanomu, nově popsána konsolidace plicního parenchymu bilaterálně s maximem v dolních lalocích charakteru pneumonitidy, na základě grafického nálezu nebylo možné vyloučit i infekční etiologii. Pacientka byla přijata k hospitalizaci, pneumonitida hodnocena jako grade 2 dle CTCAE 4.0, navýšena dávka methylprednisolonu na 1 mg/kg/den (celkem 80 mg methylprednisolonu) a provedena bronchoskopie s bronchoalveolární laváží. Bronchoskopický nález byl normální, tekutina z laváže mikrobiologicky negativní. Na kontrolním HRCT plic provedeném 8 dní po restagingovém CT byl nález stacionární, pacientka propuštěna, zahájena deeskalace dávky methylprednisolonu o 8 mg/týden na dlouhodobou udržovací dávku 8 mg.

V listopadu 2017 přichází pacientka akutně s recidivou progrese námahové dušnosti. Na restagingovém CT trupu a PHK trvá kompletní remise maligního melanomu, nově výrazná progrese vícečetných bronchopneumonických infiltrátů bilaterálně, nyní s dominancí v P apexu s mírnou progresí velikosti mediastinálních uzlin. Hodnoceno jako recidiva pneumonitidy grade 2 dle CTCAE. Pacientce byla opět navýšena dávka methylprednisolonu na 1 mg/kg/ den, provedena bronchoskopie s nálezem zvýšené přítomnosti CD8+ T-lymfocytů, bez průkazu infekčního agens, pokračovala v antibiotické terapii clarithromycin na 7 dní nasazené praktickým lékařem. Kontrolní HRCT plic provedené za 21 dní od restagingového CT ukazuje částečnou regresi nálezu, pacientka propuštěna domů, zahájena deeskalace kortikoterapie nyní na dvojnásobnou udržovací dávku 16 mg methylprednisolonu za den.

V březnu 2018 pacientka přichází na oddělení urgentní medicíny pro náhle vzniklou dušnost, na CTAG popsána plicní embolie se zdrojem v popliteokrurální hluboké žilní trombóze vlevo.

Koncem března 2018 pacientka opět udává progresi námahové dušnosti. Na HRCT byl ale stacionární nález, funkční vyšetření plic v normě, měření vitální kapacity plic nebylo pneumologem indikováno, pacientka bez hyposaturace i při námaze. Etiologie dušnosti pravděpodobně kombinované etiologie – recidivující poléková pneumonitida, plicní embolie, jistě i psychogenní nadstavba. Vzhledem k normálnímu funkčnímu vyšetření plic pacientka zůstává bez pneumologické léčby.

Závěr

Nežádoucí účinky u pacientů v léčbě nivolumabem byly dokumentovány u 74–85 % pacientů, nejčastěji související s progresí primárních plicních nádorů či plicních metastáz. ^2,3,4 Výskyt irAEs lze očekávat v řádu týdnů do 3 měsíců po zahájení léčby. Před zahájením léčby ir pneumonitidy je kromě důkladně odebrané anamnézy, klinické symptomatologie (respirační infekce horních cest dýchacích, nově vzniklý kašel, dušnost, hypoxie), fyzikálního vyšetření a laboratorních metod nutno nález objektivizovat i graficky, nejčastěji CT či HRCT plic dle ESMO doporučení.

Respirační nežádoucí účinky léčby anti-PD-1/PD-L1 monoklonálními protilátkami byly dokumentovány ve 20–40 % případů s kašlem grade 3, ve 2–9 % případů s kašlem grade 4 a dušností grade 3–4 v 1–2 % případů ^5,6,7. Nebyla nalezena korelace mezi výskytem pneumonitidy a typem nádoru, dávkou či počtem dávek⁶. I když se pneumonitida může vyskytnout již časně – 9 dní až 19,2 měsíce⁸, má tendenci vyskytovat se později než jiné irAEs – medián 2,8 měsíce 8. Radiologické známky pneumonitidy nejsou patognomické ^8,9,10, nejčastějším nálezem jsou opacity mléčného skla, retikulární opacity, konsolidace, centrilobulární nodularity či bronchiektázie, s predilekcí v dolních plicních lalocích. ¹¹ Medián času regrese pneumonitidy po přerušení léčby nivolumabem či nasazení glukokortikoidů byl 3–4 týdny. ⁵

Progredující námahová dušnost se u naší pacientky vyskytla po 6 měsících zahájení léčby nivolumabem. Po standardní léčbě glukokortikoidem v dávce methylprednisolon 1 mg/kg/den došlo ke stabilitaci stavu. Po recidivě pneumonitidy navzdory kortikoterapii i doporučenému pomalému snižování dávky došlo ke zdvojnásobení udržovací dávky glukokortikoidu. Léčba a diagnostika probíhala v těsné spolupráci s pneumologem. Stupeň organizace a způsob komunikace v rámci multidisciplinárních týmů má přímý dopad na kvalitu poskytované péče onkologicky nemocným, zlepšuje kvalitu života pacientů i léčebné výsledky ¹². Do května 2018 trvá kompletní remise obou nádorů.

Zdroje

1. SVOD.SVOD[online]. Dostupné z: http://www.svod.cz/analyse.php?modul=incmor# [cit. 27.8.2017]

2. LARKIN, James, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. New England Journal of Medicine, 2015, 373.1: 23-34.

3. ROBERT, Caroline, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. New England journal of medicine, 2015, 372.4: 320-330.

4. WEBER, Jeffrey S., et al. Safety profile of nivolumab monotherapy: a pooled analysis of patients with advanced melanoma. Journal of Clinical Oncology, 2016, 35.7: 785-792.

5. RIZVI, Naiyer A., et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. The Lancet Oncology, 2015, 16.3: 257-265.

6. TOPALIAN, Suzanne L., et al. Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer. New England Journal of Medicine, 2012, 366.26: 2443-2454.

7. TOPALIAN, Suzanne L., et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. Journal of clinical oncology, 2014, 32.10: 1020.

8. NAIDOO, Jarushka, et al. Pneumonitis in patients treated with anti–programmed death-1/ programmed death ligand 1 therapy. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35.7: 709.

9. NISHINO, Mizuki, et al. Anti–PD-1–related pneumonitis during cancer immunotherapy. New England Journal of Medicine, 2015, 373.3: 288-290.

10. TIRUMANI, Sree Harsha, et al. Radiographic profiling of immune-related adverse events in advanced melanoma patients treated with ipilimumab. Cancer immunology research, 2015, 3.10: 1185-1192.

11. NISHINO, Mizuki, et al. PD-1 inhibitor-related pneumonitis in advanced cancer patients: radiographic patterns and clinical course. Clinical Cancer Research, 2016, clincanres. 1320.2016.

12. HORVATH, Laura Elise, et al. Multidisciplinary care in the oncology setting: historical perspective and data from lung and gynecology multidisciplinary clinics. Journal of oncology practice, 2010, 6.6: e21-e26.

MUDr. Miroslav Žiaran

Klinika onkologie a radiologie, FN Hradec Králové