Pacient léčený nivolumabem po selhání předchozí léčby chemoterapií a ipilimumabem

Pacient, muž narozený v roce 1949, se dostavil na naši dermatoonkologickou ambulanci v 7/2014 pro generalizovaný maligní melanom, který byl diagnostikován na základě provedeného PET/CT vyšetření v Ústí nad Labem, kde byl dispenzarizován po excizi melanomu na pravém rameni v roce 2008. Primární ložisko melanomu bylo podle histologie s výraznou regresí a satelitními ložisky, bez ulcerace, Breslow 1,0; Clark IV. Na PET/CT byla popisována akumulace FDG (2-[18F] fluoro-2-deoxy-D-glukóza ([18F]) v ložisku v levém dolním plicním laloku, pod břišní stěnou v epigastriu a v sigmoideu, kde mělo ložisko průměr 35 mm. Pacient se léčil pro hyperurikémii Purinolem tbl. a byl sledován pro adenom pravé nadledviny, v anamnéze uváděl excizi basaliomu nad pravou lopatkou v roce 2009 a excizi spinaliomu na pravé tváři v roce 2013.

Biopsie z ložiska v podkoží v oblasti epigastria potvrdila, že jde o BRAF negativní metastázu melanomu. U pacienta jsme proto aplikovali od 3. 9. 2014 do 23. 9. 2014 dvě série chemoterapie dacarbazin, kterou špatně snášel, při léčbě trpěl výraznou nevolností. Dne 12. 10. 2014 pacient absolvoval kontrolní PET/CT, kde se objevilo nové ložisko v CNS parietotemporálně velikosti 10 mm, přetrvávalo jedno ložisko v S6 levé plíce velikosti 16 mm a nově bylo patrné zesílení stěny žaludku a žlučníku, ložisko v oblasti sigmoidea zůstávalo stacionární. Protože ložisko v CNS bylo solitární, odeslali jsme pacienta k ošetření gamanožem, které absolvoval dne 4. 11. 2014, po předchozí MRI mozku, kde jiná ložiska metastatického charakteru nebyla shledána. Před i po ošetření gamanožem byl pacient bez jakýchkoliv neurologických příznaků. Následně byla, vzhledem k progresi ostatních ložisek, v období od 28. 11. 2014 do 30. 1. 2015 podána terapie ipilimumab – celkem 4 infuse v dávce 3 mg/kg á 3 týdny. Začátkem 2/2015 ošetřili gamanožem v Nemocnici na Homolce další solitární ložisko CNS, které bylo zjištěno při pravidelné kontrole, pacient byl z neurologického hlediska asymptomatický.

V 2/2015 se jako komplikace léčby ipilimumabem projevila hypofyzitida s hypothyreózou a endokrinolog pacientovi doporučil nasazení substituční terapie. Koncem 2/2015 se na kontrolním PET/CT nově objevila kavitovaná hypermetabolická ložiska v obou plicních křídlech, morfologicky šlo o suspektní aspergilózu, dále došlo k další metabolické progresi v oblasti žlučníku, ale v ostatních lokalitách naopak k parciální metabolické i morfologické regresi či byl popisován stacionární nález. Pacient byl začátkem 3/2015 vyšetřen na Plicní klinice VFN, kde kultivace potvrdila diagnózu invazivní plicní aspergilózy a následně plicní lékař nasadil terapii vorikonazolem na dobu 2 měsíců.

Na dalším PET/CT z 6/2015 byla popsána metabolická i morfologická progrese nálezu v žaludku, žlučníku a sigmoideu a částečná metabolická regrese změn v plicích – stále perzistující aktivní zánět při prokázané aspergilóze. V 9/2015 pacient absolvoval kolonoskopii v Nemocnici Na Homolce, při které byla provedena biopsie z ložiska v tlustém střevě, dle histologie benigní. Dne 2. 12. 2015 měl pacient opět ošetřenou gamanožem již v minulosti ozářenou metastázu CNS pro její progresi na kontrolním MRI, klinicky byla opět asymptomatická. V 1/2016 se na kontrolním PET/CT ložiska v obou plicích zmenšila, ale byla patrná další progrese postižení sigmoidea, žaludku a žlučníku. Nově se objevilo neurčité ložisko v játrech a na bránici vlevo a lymfadenopatie v mediastinu, retroperitoneu a v levém třísle.

Během 2/2016 byla provedena další kolonoskopie a gastroskopie v Nemocnici Na Homolce, při kterých odebrali vzorky tumoru z žaludku a tlustého střeva, dle histologie v obou lokalitách potvrzeny metastázy melanomu. Pro prokázanou další progresi jsme uvažovali o léčbě nivolumabem, ale nejprve jsme tuto léčbu konsultovali na Plicní klinice VFN, kde je pacient nadále kontrolován po aspergilóze, zda proti této terapii nemají z plicního hlediska námitek. Plicní lékař ve spolupráci s klinickým farmakologem léčbu povolil a nedoporučil ani zajišťující terapii vorikonazolem.

Od 12. 4. 2016 byla na základě schválení pojišťovnou pacienta na paragraf 16 zahájena aplikace nivolumabu v dávce 3 mg/kg á 2 týdny. Na prvním kontrolním CT trupu ze dne 9. 6. 2016 již byla patrná částečná regrese meta postižení. Za další 3 měsíce, 11. 9. 2016, byla na kontrolním PET/CT popsána úplná metabolická a výrazná morfologická regrese dříve popisovaného nálezu, byly přítomny pouze výraznější uzliny v axilách, pravděpodobně reaktivní, a byla doporučena další kontrola s časovým odstupem.

Dne 9. 12. 2016 se na kontrolním CT trupu objevily nové drobné plicní nodulace vlevo laterobasálně – souvislost se základní dg. možná, ale nelze vyloučit ani jinou etiologii, např. zánětlivé změny. Více ukáže až kontrola v odstupu, jinak v ostatním rozsahu se obraz nezměnil a jiná zjevná nová ložiska či lymfadenopatie se neprokázala.

Na dalším CT trupu z 8. 3. 2017 trvá i nadále mikronodulace plic bez progrese, bez známek lymfadenopatie, tj. stacionární obraz. Descendentní aorta je v úseku asi 20 mm excentricky rozšířená na 27 mm s nástěnnou trombózou 10 mm. Patrné jsou výrazné kalcifikace obou femorálních arterií, vlevo nelze vyloučit i významnou stenózu. Tento nález jsme konsultovali s internistou z cévní ambulance II. interní kliniky VFN, který doporučil přidat do medikace pouze Anopyrin 100 mg tbl.

Na zatím posledním CT trupu z 26. 5. 2017 po 29. dávce nivolumabu přetrvával stacionární obraz mikronodulací v plicích, bez známek infiltrace GIT, nově bylo okrajově zachyceno ložisko v podkoží na zádech v úrovni ramenního kloubu vpravo a doporučeno korelovat nález s klinickým obrazem a popřípadě provést sonografické vyšetření. Klinicky ložisko nebylo hmatné a 20. 6. 2017 při sonografickém vyšetření byla patrná hypoechogenita velikosti 7×4 mm s místy naznačeným akustickým stínem, dif. dg. se může jednat o fibrom, starý hematom či chronickou uzlinu, souvislost s melanomem je nepravděpodobná.

Při klinickém vyšetření v 6/2017 pacient udával při námaze dušnost, byl proto odeslán na Plicní kliniku VFN, kde obtíže uzavřeny jako CHOPN a přidány do medikace Spiriva respimat 2,5 ug inh. spr. 2-0-0 a Berodual N sprej 2 vdechy při zhoršení dušnosti.

Původní medikace, kdy pacient užíval pouze Purinol 100 mg tbl. 1-0-0, se v průběhu naší léčby rozrostla o další léky a v současnosti pacient pravidelně užívá Euthyrox 88 ug tbl. 1-0-0, Hydrocortison 10 mg tbl 1-0-0, Helicid 20 mg cps 1-0-0, Kalnormin tbl. 1-0-0, Carzap 8 mg tbl. 1-0-0, Kapidin 10 mg 1-0-0, Anopyrin 100 mg 1-0-0, Spiriva 2,5 ug inh. Spr. 2-0-0, Berodual N spr. 2 vdechy při dušnosti.

V současné době je pacient po 33. dávce nivolumabu v celkově velmi dobrém stavu, tj. 15 měsíců od zahájení léčby. Další kontrolní CT plánujeme na konec 8/2017.

MUDr. Ilona Procházková

Dermatovenerologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha