Imunitní trombocytopenie vznikla při léčbě klasického Hodgkinova lymfomu Nivolumabem

Úvod

Klasický Hodgkinův lymfom je lymfoproliferace vzniklá z postgerminálních B-lymfomcytů. Na morfologické a imunohistochemické úrovni je charakterizován přítomností maligních Hodgkinových a Reed – Sternbergových buněk v postižené tkáni. Cytogeneticky lze zjistit alterace zasahující chromozom 9p, rezultující v nadměrnou expresi ligandů PD-L1 a PD-L2. Tímto nádorové buňky unikají imunitnímu dohledu a T-buněčné protinádorové imunitě. Léčba Hodgkinova lymfomu je v současnosti relativně hodně úspěšná, kdy celkové zastoupení vyléčených pacientů dosahuje kolem 70 – 90 % Z inovativních léčiv se do klinické praxe zatím dostal brentuximab vedotin (Adcetris) a nivolumab (Opdivo). S celkovým počtem léčebných odpovědí 66 – 87 % u nemocných s relapsem klasického Hodgkinova lymfomu po autologní transplantaci hemopoetických kmenových buněk a po léčbě brentuximab vedotinem je nivolumab pro tyto pacienty v současnosti nejúčinnější léčebnou možností.

Imunitní trombocytopenie (ITP)

ITP je získaný, imunitně podmíněný pokles trombocytů (PLT) pod hodnotu 100 × 109/l. V asi 20 % se objevuje jako sekundární nález v důsledku jiného základního onemocnění, například nádorového nebo autoimunitního. Ve většině případů se však jedná o primární ITP, bez průkazu jiné základní nemoci. Patogeneticky se můžou uplatňovat tři základní mechanizmy rozvoje ITP a to vznik a působení antitrombocytárních protilátek, afekce megakaryopoezy v kostní dřeni a T-lymfocyty zprostředkovaná destrukce PLT. Diagnostika se opírá o anamnézu, fyzikální vyšetření a krevní obraz s mikroskopickým rozpočtem, rezultující ve vyloučení jiného onemocnění, které by vedlo k trombocytopenii. V rámci diferenciální diagnostiky lze v indikovaných případech doplnit vyšetření kostní dřeně, serologické vyšetření HIV, hepatitídy B a C, přímý a nepřímý antiglobulinový test, volné a vázané antitrombocytární protilátky, vyšetření počtu schistocytů atd.

Kazuistika

Pacientka, ročník 1975, byl v r. 1997 diagnostikován klasický Hodgkinův lymfom, podtyp smíšená buněčnost, v klinickém stádiu IV B. S různě dlouhými přestávkami remise je na našem pracovišti léčená už 20 let, včetně autologní transplantace hemopoetických buněk v r. 1997 a alogenní transplantace od HLA identického bratra v r. 2002, pokaždé jen s částečným nebo dočasným efektem. V r. 2015 jsme indikovali léčbu nivolumabem jako celkem 12. linii onkologické léčby. Již několik dní po úvodní dávce došlo k odeznění celkových potíží pacientky (subfebrilie, svědění kůže), po 5 cyklech konstatována parciální remise a po 10 cyklech kompletní remise lymfomu dle PET/CT (Obr. 1). V termínu 13. cyklu však byla v krevním obraze zjištěna izolovaná těžká trombocytopenie (PLT 18 × 109/l), léčba nivolumabem byla ukončená, zahájená léčba imunitní trombocytopenie (ITP).

Léčba ITP

V první fázi byly nasazeny kortikoidy, SoluMedrol v dávce 2 mg/kg i.v. s dočasným zlepšením, následně Prednison s postupným snižováním dávky ale v průběhu necelého měsíce opět pokles PLT na 18 × 109/l, snaha o ovlivnění alternací za pulz Dexamethazonu 4 × 20 mg/den jen s krátkodobým zlepšením PLT na max. hodnotu 73 × 109/l, poté opět pokles. Ve 3. linii nasazen romiplostim (NPlate), opět s dočasným zlepšením (PLT max. 145 × 109/l), po měsíci léčby pak prudký pokles PLT na 8 × 109/l s krvácivými projevy. Aplikovány imunoglobuliny (IVIG) v dávce 1 g/kg na 2 dny, současně pokračováno v terapii NPlate, opět jen s dočasným efektem. Během léčby jedna epizoda život ohrožujícího krvácení kolem venózního portu při hluboké trombocytopenii (PLT 3 × 109/l), řešeno kortikoidy, IVIG a nutností podání trombonáplavu. Ve 4. linii léčby byl podáván 4× rituximab (MabThera) 375 mg/m2 i.v. 1× týdně, s obdobným efektem jako dosud, po měsíci další prohloubení trombocytopenie vyžadující podání celkem 4. dávky IVIG. Jako poslední možnost byla plánovaná terapie eltrombopag (Revolade), nicméně po 5 měsících trvání a léčby trombocytopenie byl již pozorován postupný nárůst PLT s normalizací hodnot a možností vysazení veškeré nasazené medikace. Průběh ITP graficky znázorněn na obr. 2.

Závěr

U silně předléčené mladé pacientky s opakovaně relabujícím klasickým Hodgkinovým lymfomem byl pozorován vznik imunitní trombocytopenie při léčbě nivolumabem. V důsledku protrahovaného průběhu a epizody život ohrožujícího krvácení bylo podávání nivolumabu ukončeno po 12 cyklech léčby. Léčba ITP trvala celkem 5 měsíců, bylo využito celkem 5 možností ovlivnění nepříznivého kurzu ITP, pokaždé jen s částečným a dočasným trváním mezi 2–4 týdny. Po 5 měsících došlo konečně k postupnému nárůstu a následně normalizaci počtu PLT.

Doporučení

Imunitní trombocytopenie je jedním z dokumentovaných nežádoucích účinků při léčbě nivolumabem a je proto potřeba pravidelně monitorovat krevní obraz. Léčba ITP může být nejednoduchá, obvykle se zahajuje formou systémové kortikoterapie, v případě hluboké trombocytopenie s krvácivými projevy aplikace intravenózních imunoglobulinů 1g/kg iv. 2 dny a podáním trombonáplavu. V další linii léčby lze použít romiplostim 75 – 250 μg sc. 1× týdně, rituximab 375 mg/m2 iv. 4× á týden, eltrombopag 25 – 75 mg tbl. p.o./den.