Konkomitantní chemoradioterapie a konsolidační léčba durvalumabem u pacientů s lokálně pokročilým NSCLC

Sekvenční vs. konkomitantní chemoradioterapie

Přibližně 35 % pacientů s NSCLC je diagnostikováno ve stadiu lokálně pokročilého, nemetastazujícího nádoru. Od poloviny 90. let 20. století bylo standardem v léčbě této skupiny pacientů ozáření hrudníku a poté kombinovaná chemoterapie. Metaanalýza hodnotící výsledky různých přístupů k chemoradioterapii (CRT) publikovaná roku 2010 Aupérinovou et al. vycházela ze zjištění, že přidání chemoterapie na bázi platiny k radioterapii zlepšuje přežívání u lokálně pokročilých nádorů – v předchozích pracích činil poměr rizik (HR) po přidání sekvenční chemoterapie k radioterapii 0,88 (95% interval spolehlivosti [CI] 0,81–0,96) a po přidání konkomitantní chemoterapie k radioterapii 0,89 (95% CI 0,81–0,98), uspokojivá metaanalýza přímo porovnávající oba přístupy však nebyla k dispozici.

Do studie bylo zařazeno 1205 pacientů ze 6 randomizovaných klinických studií. Medián doby sledování byl 6 let. Konkomitantní CRT byl asociována se signifikantně delším OS ve srovnání se sekvenční léčbou (HR 0,84; 95% CI 0,74–0,95; p < 0,004). Konkomitantní léčba snižovala riziko lokoregionální progrese (HR 0,77; 95% CI 0,62–0,95; p < 0,01). V případě vzdálené progrese nebyl rozdíl mezi oběma přístupy signifikantní. Konkomitantní léčba vedla k vyššímu výskytu akutní jícnové toxicity (relativní riziko [RR] 4,9; 95% CI 3,1–7,8; p < 0,001). V případě plicní toxicity nebyl rozdíl signifikantní.

Konkomitantní CRT tedy zlepšuje ve srovnání se sekvenční léčbou přežívání pacientů s lokálně pokročilým NSCLC, a to zejména v důsledku lepší lokoregionální kontroly nemoci. Na základě výsledků této metaanalýzy se konkomitantní CRT stala standardem léčby pacientů s lokálně pokročilým NSCLC.

Kombinace CRT s imunoterapií – studie PACIFIC

Konkomitantní CRT ve srovnání se sekvenční léčbou sice zlepšuje přežívání pacientů s lokálně pokročilým NSCLC, avšak u většiny z nich postupně dojde k relapsu. Ve snaze zlepšit terapeutické výsledky byly testovány různé kombinace cytostatik, zařazení indukční chemoterapie před CRT, přidání docetaxelu, případně cílené léčby geftinibem, erlotinibem či cetuximabem. Žádný z těchto postupů však nevedl ke zlepšení přežívání. Perspektivním směrem se zdá být kombinace CRT s imunoterapií. 

PACIFIC byla dvojitě zaslepená multicentrická randomizovaná studie fáze III, jejímž cílem bylo zhodnotit efekt přidání konsolidační léčby durvalumabem ke standardní konkomitantní CRT u pacientů s lokálně pokročilým NSCLC. Durvalumab patří mezi tzv. checkpoint inhibitory. Jedná se o plně humanizovanou monoklonální protilátku, která brání interakci PD-L1 s PD-1 a CD80. 

Do studie PACIFIC bylo zařazeno 713 pacientů s lokálně pokročilým NSCLC, kteří absolvovali minimálně 2 cykly chemoterapie na bázi platiny v kombinaci s radioterapií a v průběhu této CRT u nich nedošlo k progresi onemocnění. Účastníci byli randomizováni do dvou skupin v poměru 2:1. První skupina dostávala durvalumab intravenózní infuzí v intervalu 2 týdnů po dobu 12 měsíců, do progrese onemocnění nebo do výskytu netolerovatelné toxicity. Druhá skupina dostávala ve stejném režimu placebo. Podání durvalumabu, respektive placeba bylo zahájeno 1−42 dní od ukončení CRT. Primárním výstupem studie byl rozdíl v PFS a OS. 

Roční léčbu dokončilo 43 % pacientů léčených durvalumabem a 30 % z placebové skupiny. Medián PFS byl signifikantně delší ve skupině léčené durvalumabem (17,2 vs. 5,6 měsíce; HR 0,51). Míra objektivních odpovědí (ORR) ve skupině léčené durvalumabem dosáhla 30,0 %, v placebové skupině 17,8 % (p < 0,001). Mediánu OS ve skupině léčené durvalumabem nebylo po 3 letech dosaženo, v placebové skupině činil 29,1 měsíce (HR 0,69; 95% CI 0,55–0,86). Celkové přežití (OS) ve 12., 24. a 36. měsíci s durvalumabem dosáhlo 83,1 %, 66,3 % a 57,0 % pacientů oproti 74,6 %, 55,3 % a 43,5 % v placebové skupině. Zahájení léčby durvalumabem do 14 dnů od ukončení CRT bylo spojeno se signifikantně nižším rizikem úmrtí ve srovnání s pozdějším zahájením: HR 0,42 (95% CI 0,27–0,67) při nasazení léčby do 14 dnů od ukončení CRT vs. HR 0,81 (95% CI 0,62–1,06) při nasazení léčby 14–42 dnů od ukončení CRT.

Bezpečnostní profil a spektrum nežádoucích účinků durvalumabu byly srovnatelné s jinými protinádorovými imunoterapeutiky.

Shrnutí a závěr

Konkomitantní CRT je aktuálně standardem léčby pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým NSCLC. Její výhody proti sekvenční CRT byly analyzovány ve fundamentální studii Aupérinové et al. (2010) a konkomitantní CRT se stala standardem léčby této skupiny nemocných. U většiny pacientů s lokálně pokročilým NSCLC však postupně dojde k relapsu onemocnění. Snahy zlepšit přežívání různými kombinacemi cytostatik byly neúspěšné, jako perspektivní se však jeví imunoterapie.

Studie PACIFIC prokázala signifikantní prodloužení PFS a vyšší procento objektivních odpovědí u pacientů, kteří po CRT absolvovali konsolidační léčbu durvalumabem. Udržovací léčba durvalumabem je součástí aktuální verze mezinárodních doporučení NCCN guidelines (verze 6.2020 NSCLC) i doporučení České onkologické společnosti ČLS JEP publikovaných v Modré knize (26. aktualizace, 2020).

(alz)

Zdroje:
1. Aupérin A., Le Péchoux C., Rolland E. et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (13): 2181−2190, doi: 10.1200/JCO.2009.26.2543.
2. Krákorová G., Steinbergerová H., Pešek M. a kol. Imunoterapie a radioterapie u lokálně pokročilého (metastazujícího) nemalobuněčného karcinomu plic. Onkologická revue 2020; 7 (1 Spec. vyd.): 25–30.
3. Soumarová R., Blažek T., Dvořák J. Radioterapie nemalobuněčného karcinomu plic a konsolidační léčba s durvalumabem. Onkologická revue 2020; 7 (2): 54–60.
4. Antonia S. J., Villegas A., Daniel D. et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018; 379 (24): 2342–2350, doi: 10.1056/NEJMoa1809697.
5. Antonia S. J., Villegas A., Daniel D. et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377 (20): 1919–1929, doi: 10.1056/NEJMoa1709937.
6. Gray J. E., Villegas A., Daniel D. et al. Three-year overall survival with durvalumab after chemotherapy in stage III NSCLC-update from PACIFIC. J Thorac Oncol 2020; 15: 288–293, doi: 10.1016/j.jtho.2019.10.002.