Inhibice mutovaného proteinu KRAS jako nová možnost cílené léčby nemalobuněčného karcinomu plic
Proteiny RAS jsou molekulární spínače několika nitrobuněčných signálních drah. Jejich dysfunkce v důsledku mutace vede ke vzniku a progresi maligních onemocnění, jakými jsou karcinomy tlustého střeva nebo plic. Na počátku roku 2022 byl schválen inhibitor mutovaného proteinu KRAS sotorasib. Následující článek přibližuje účinek tohoto prvního zástupce nové lékové skupiny a jeho potenciál v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).
Jak na rozbitý molekulární vypínač
Membránové proteiny RAS přenášejí signály v intracelulárních signálních kaskádách, které jsou zodpovědné za řízení proliferace a diferenciace buněk. Protein se aktivuje po vazbě guanosintrifosfátu (GTP) a následně krátce setrvává v aktivní konformaci, která umožňuje spuštění intracelulární signální dráhy. Svou činnost RAS ukončuje odštěpením fosfátu z GTP a vznikem guanosindifosfátu (GDP). GDP po určitý čas zůstává na protein RAS vázán a stabilizuje ho v neaktivní podobě.
Geny kódující proteiny RAS jsou známými protoonkogeny. Mutace genu KRAS jsou například přítomné asi u 23 % pacientů s NSCLC. Z nich téměř polovina připadá na specifickou jednobodovou mutaci v kodonu 12 (G12C), která ve výsledném proteinu vyvolává záměnu glycinu za cystein. Tato patologická změna primární struktury udržuje KRAS v permanentní vazbě na GTP, tedy v aktivní konformaci, jež nezávisle na extracelulární signalizaci udržuje následné signální dráhy v buňce spuštěné.
Kovalentní, tedy ireverzibilní vazba na cystein je schopná dysfunkční protein KRAS „vypnout“ – uvést jej do neaktivního stavu, kdy je spojen s GDP. Právě tento mechanismus účinku má první zástupce inhibitorů KRAS sotorasib. Aktuálně je schválen k monoterapii dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s mutovaným KRASG12C, u kterých došlo k progresi po alespoň jedné předchozí linii systémové léčby.
Účinnost sotorasibu
Registrace byla léčivému přípravku s obsahem sotorasibu udělena na základě dosavadních výsledků klinických hodnocení (KH) programu CodeBreaK, přičemž tyto výzkumy stále pokračují.
Stěžejní byly výsledky studie CodeBreaK 100, zejména její části designované jako KH fáze II. Té se zúčastnili pacienti s pokročilým nebo metastatickým NSCLC s mutovaným KRASG12C, kteří progredovali po předcházející imunoterapii a/nebo chemoterapii založené na platinových derivátech. Účastníci hodnocení užívali 960 mg sotorasibu denně do progrese nebo nezvladatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem byla objektivní míra odpovědi na léčbu (ORR), přičemž odpověď na léčbu byla definovaná jako dosažení úplné nebo částečné remise s potvrzením po ≥ 4 týdnech. Poslední průběžná analýza byla provedena na datech 124 pacientů po střední době sledování 15,3 měsíce a s délkou terapie 5,5 měsíce, a to s následujícími výsledky:
- ORR: 37,1 % (28,6–46,2)
- Míra dosažení kontroly onemocnění: 80,6 % (72,6–87,2)
- Medián trvání léčebné odpovědi: 11,1 měsíce (6,9 – nehodnotitelné)
- Medián přežití bez progrese onemocnění: 6,8 měsíce (5,1–8,2)
- Medián celkového přežití: 12,5 měsíce (10,0 – nehodnotitelné)
Obdobné odpovědi na léčbu dosáhli i pacienti s doprovodnými mutacemi, například v genech TP53 nebo STK11, a s různou mírou exprese ligandu receptoru programované buněčné smrti (PD-L1). Zásadní výsledky navazujícího KH fáze III CodeBreaK 200 shrnujeme v jednom z předcházejících článků.
Bezpečnost a snášenlivost terapie
U pacientů léčených sotorasibem v klinických studiích se často objevoval průjem (34 % účastníků), nevolnost (25 %) a únavnost (21 %). Mezi závažné nežádoucí příhody patřila zejména elevace jaterních transamináz a průjem, a právě ty byly také nejčastěji důvodem pro snížení dávky nebo vysazení sotorasibu. Hepatotoxicita se projevila přibližně po 8 týdnech léčby a byla přechodného charakteru, asi čtvrtina pacientů byla úspěšně léčena kortikoidy. Vzácněji se u pacientů objevily závažný intersticiální plicní proces nebo pneumonitida (0,8 %), a to asi po 2 týdnech terapie. Kvalita života hodnocená pacienty ve standardizovaných dotazníkových šetřeních v průběhu léčby zůstávala stabilní nebo se zlepšovala.
Závěr
Sotorasib je nový perorální inhibitor proteinu KRAS s mutací G12C. V klinických studiích prokázal významnou účinnost v léčbě NSCLC, doprovázenou zvladatelnými nežádoucími účinky. Nové léčivo tak rozšířilo možnosti 2. a následných linií léčby pacientů s pokročilým nebo metastatickým NSCLC s přítomností mutovaného KRASG12C.
(jam)
Zdroje:
1. Lee A. Sotorasib: a review in KRAS G12C mutation-positive non-small cell lung cancer. Target Oncol 2022; 17 (6): 727–733, doi: 10.1007/s11523-022-00922-w.
2. SPC Lumykras. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lumykras-epar-product-information_cs.pdf
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.
