Durvalumab jako konsolidační léčba po chemoradioterapii u pacientů s neresekovatelným NSCLC stadia III – studie PACIFIC

Durvalumab v léčbě lokálně pokročilého NSCLC

Pro pacienty, kterým byl diagnostikován lokálně pokročilý NSCLC (stadium III) je standardem léčby konkomitantní chemoradioterapie na bázi platiny, pokud to jejich celkový zdravotní stav umožňuje. Prognóza těchto pacientů však zůstává nepříznivá. Medián doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) činí 8 měsíců, 5leté přežití se pohybuje kolem 15 %.

Durvalumab je selektivní humánní monoklonální IgG1 protilátka, která blokuje interakci PD-L1 s PD-1 a CD80 a umožňuje tak T lymfocytům rozeznávat a zničit nádorové buňky. V České republice je durvalumab (Imfinzi) schválen v monoterapii pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým neoperovatelným NSCLC exprimujícím PD-L1 na ≥ 1 % nádorových buněk, pokud nedošlo k progresi onemocnění po chemoradioterapii na bázi platiny.

Výsledky preklinických studií naznačují, že chemoterapie a radioterapie vedou ke zvýšené expresi PD-L1, která je prediktivním faktorem účinnosti léčby pomocí anti-PD-L1 protilátek. Pacienti s NSCLC by tedy mohli profitovat z konsolidační léčby durvalumabem navazující na standardní definitivní chemoradioterapii.

Studie PACIFIC

PACIFIC (NCT02125461) je randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie fáze III sledující účinnost durvalumabu jako konsolidační léčby u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým NSCLC ve stadiu III, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po konkomitantní chemoradioterapii na bázi platiny.

Pacienti byli léčeni minimálně dvěma cykly chemoterapie konkomitantně s definitivní radioterapií v dávce 54–66 Gy. Účastníci byli do 42 dnů od ukončení chemoradioterapie randomizováni do dvou skupin v poměru 2 : 1. První skupina dostávala durvalumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny, druhá skupina ve stejných intervalech placebo. Konsolidační fáze léčby trvala maximálně 12 měsíců.

Primárními cíli hodnocení účinnosti léčby byly doba přežití bez progrese (PFS) a doba celkového přežití (OS), sekundárními potom PFS po 12 měsících (PFS12) a po 18 měsících (PFS18) od randomizace, míra objektivní léčebné odpovědi (ORR) a délka jejího trvání (DoR), čas do úmrtí nebo vzniku vzdálených metastáz (TTDM), bezpečnostní profil, zhodnocení vedlejších účinků, hodnocení kvality života pacientem a další parametry.

Výsledky primární analýzy PFS

Do studie bylo zařazeno 713 pacientů, 709 obdrželo konsolidační léčbu: 473 dostávalo durvalumab, 236 placebo. První průběžná (interim) analýza byla provedena po zaznamenání 367 případů úmrtí nebo progrese onemocnění a publikována v září 2017.

Medián PFS, primární cíl studie, dosáhl u pacientů ze skupiny léčené durvalumabem 16,8 měsíce, v placebové skupině pak 5,6 měsíce. Stratifikovaný poměr rizik (HR) pro úmrtí nebo progresi onemocnění činil 0,52 (95% interval spolehlivosti [CI] 0,42−0,65; p < 0,001). Došlo tedy ke statisticky i klinicky významnému prodloužení intervalu do progrese onemocnění. Podíl pacientů bez progrese onemocnění po 12 měsících (PFS12) od zahájení konsolidační léčby činil 55,9 % ve skupině léčené durvalumabem oproti 35,3 % v placebové skupině. Po 18 měsících od zahájení konsolidační léčby (PFS18) byl tento podíl 44,2 vs. 27,0 %.

Míra objektivní odpovědi (ORR) na léčbu durvalumabem byla významně vyšší než na podání placeba (28,4 vs. 16,0 %; p < 0,001) a také trvání léčebné odpovědi (DoR) bylo delší. Přetrvávající odpověď na léčbu mělo po 18 měsících 72,8 % pacientů léčených durvalumabem oproti 46,8 % na placebu.

OS a prodloužené sledování

O rok později byly publikovány první výsledky analýzy celkového přežití (OS) ze studie PACIFIC. V době analýzy činila střední délka sledování 25,2 měsíce. Míra celkového přežití po 24 měsících činila 66,3 % ve skupině léčené durvalumabem oproti 55,6 % v kontrolní skupině. Studie prokázala statisticky významné prodloužení OS ve skupině pacientů léčených durvalumabem oproti placebu (stratifikovaný HR pro úmrtí 0,68; 99,73% CI 0,47–0,997; p = 0,0025).

Co se týče PFS a dalších hodnocených parametrů, výsledky byly při tomto následném vyhodnocení srovnatelné s primární analýzou, respektive dokonce ještě mírně lepší pro durvalumab (PFS 17,2 vs. 5,6 měsíce; HR 0,51; p < 0,001). Doba do úmrtí nebo vzniku vzdálených metastáz činila průměrně 28,3 měsíce ve skupině léčené durvalumabem proti 16,2 měsíce ve skupině kontrolní. Míra objektivní odpovědi (ORR) na léčbu durvalumabem byla významně vyšší než na podání placeba (30 % vs. 17,8 %; p < 0,001) a také délka trvání léčebné odpovědi (DoR) je delší (durvalumab NR oproti 18,4 měsíce placebo).

I nejaktuálnější výsledky oznámené na konferenci Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) v září 2019 stále hovoří pro významný efekt durvalumabu na prognózu pacientů: po střední době sledování 33,3 měsíce bylo naživu 57 % pacientů léčených durvalumabem oproti 43,5 % pacientů v kontrolní skupině (HR 0,69; 95% CI 0,55–0,86). Mediánu celkového přežití ve skupině s durvalumabem tak stále nebylo dosaženo, zatímco v rameni s placebem činil medián OS 29,1 měsíce (stratifikovaný HR 0,69; 95% CI 0,55–0,86).

Bezpečnost

Nežádoucí příhody stupně intenzity 3 a 4 se vyskytly u 30,5 % pacientů léčených durvalumabem a u 26,1 % v placebové skupině. K nežádoucím příhodám vedoucím k přerušení léčby došlo u 15,4 % pacientů léčených durvalumabem a u 9,8 % v rameni s placebem.

Bezpečnostní profil durvalumabu byl shodný s profilem jiných imunoterapeutik a nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály.

Závěr

Výsledky studie PACIFIC mají potenciál stát se zásadním milníkem pro terapii neresekabilního NSCLC stadia III. Konsolidační terapie durvalumabem u dospělých pacientů, u kterých nedošlo k progresi po konkomitantní chemoradioterapii, vedla ve srovnání s placebem ke statisticky významnému prodloužení celkového přežití i přežití bez progrese onemocnění. Bezpečnost a tolerabilita léčby byly v obou skupinách srovnatelné.

V ČR je durvalumab (Imfinzi) schválen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým, neoperovatelným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) exprimujícím PD-L1 na ≥ 1 % nádorových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po chemoradioterapii na bázi platiny.

Konkomitantní definitivní chemoradioterapie, jakožto potenciálně kurativní léčba pacientů s neoperovatelným NSCLC stadia III, je tak rozšířena o nový standard léčby – konsolidační terapii durvalumabem. Durvalumab je v této indikaci doporučován mezinárodními doporučeními (např. NCCN) i Modrou knihou České onkologické společnosti ČLS JEP.

(alz)

Zdroje:
1. Antonia S. J., Villegas A. E., Daniel D. B. et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377 (20): 1919−1929, doi: 10.1056/NEJMoa1709937.
2. Antonia S. J., Villegas A. E., Daniel D. B. et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018; 379 (24): 2342−2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697.
3. Gray J. E., Villegas A. E., Daniel D. B. et al. Three-year overall survival update from the PACIFIC trial. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl.): abstr. 8526, doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8526.
4. Postmus P. E., Kerr K. M., Oudkerk M. et al; ESMO Guidelines Committee. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28 (suppl. 4): iv1–iv21, doi: 10.1093/annonc/mdx222.
5. NCCN Guidelines, version 3.2020. National Comprehensive Cancer Network, 2020 Feb 21. Dostupné na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
6. Modrá kniha České onkologické společnosti, 26. aktualizace. ČOS ČLS JEP, 1. 3. 2020. Dostupné na: www.linkos.cz/lekar-a-multidisciplinarni-tym/diagnostika-a-lecba/modra-kniha-cos/aktualni-vydani-modre-knihy
7. SPC Imfinzi. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imfizi-epar-product-information_cs.pdf