Precizní onkologie aneb správný lék správnému pacientovi

Budoucnost onkologické léčby

Onkologická léčba se postupně posouvá do éry precizní medicíny a personalizované zdravotní péče, ve které je zásadní pochopit biologické procesy na molekulární úrovni, což následně umožní léčbu „šitou na míru“ každému pacientovi. Protože stejně jako je nemožné najít dva lidi se stejnými otisky prstů, je nemožné najít u dvou lidí zcela identický nádor.

Před zahájením nákladné, ale vysoce účinné terapie je velmi důležité znát perfektně typ onemocnění. Tomu napomáhají metody molekulární genetiky, zobrazovací vyšetření a v neposlední řadě je také nezbytné stanovit řadu prediktivních a prognostických faktorů. Na straně druhé je podstatné definovat aktuální stav pacienta, pro kterého je léčba určená. Tím je myšleno znát přidružená onemocnění, léky, které užívá, ale také sociální a rodinné zázemí. Cílem tohoto komplexního přístupu je přesně a účelně zasáhnout léčbou nádorovou buňku a zároveň zajistit, aby pacient léčbu toleroval a při jejím podávání aktivně spolupracoval se zdravotníky.

Karcinom prsu

Precizní medicína nachází v praxi již dlouho uplatnění u pacientek s karcinomem prsu. Asi 20 % žen s touto diagnózou vykazuje vysoké hodnoty bílkoviny HER2, která je zodpovědná za nekontrolovaný růst nádorových buněk. Běžně užívaná léčba je u nich méně účinná, naopak vysoké účinnosti dosahují inhibitory HER2. Účinnost léčby zaměřené na HER2 dokládá například studie DESTINY-Breast01, do které byly zařazeny předléčené pacientky s metastatickým karcinomem prsu. Léčebná odpověď byla pozorována u více než 60 %, délka této odpovědi dosahovala 14,8 měsíce. Ve studii KATHERINE snížila adjuvantní léčba riziko relapsu invazivního onemocnění o 50 % a riziko úmrtí o 30 %.

Další využití precizní medicíny je možné u žen s časným záchytem karcinomu prsu. V současné době podstoupí po operaci prsu adjuvantní chemoterapii značné procento žen z důvodu rizika rekurence nádoru. Zařazením genomového testování lze odlišit pacientky s nízce agresivním typem tumoru, a tedy i nízkým rizikem rekurence a následně je uchránit od podání adjuvantní chemoterapie a jejích nežádoucích účinků. Dle výsledků studie MINDACT bylo 46 % původně vysoce rizikových pacientek překlasifikováno do kategorie s nízkým rizikem − čili téměř polovině žen by adjuvantní chemoterapie nepřinesla žádný benefit.

Karcinom plic

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) patří mezi další nádory, u kterých je precizní medicína a cílená léčba běžnou součástí terapeutického algoritmu. Přináší významné prodloužení doby bez progrese onemocnění a celkového přežití (OS) u pokročilého a metastatického onemocnění, a to u 25–30 % nemocných. V minulosti činil medián OS u pacientů s pokročilým a metastatickým NSCLC léčených chemoterapií 8–12 měsíců. Díky cílené léčbě a imunoterapii se nyní pohybuje mezi 18 a 38 měsíci. Nejdelší zkušenosti jsou s léčbou pacientů s přítomností mutace genu EGFR, která se vyskytuje u 10–15 % případů NSCLC. K léčbě jsou využívány anti-EGFR inhibitory tyrosinkináz 1., 2. a 3. generace. Mezi další vyhledávané mutace patří translokace ALK či ROS1.

Maligní melanom

Pokročilý maligní melanom byl ještě před deseti lety onemocněním, které pacienty rychle usmrtilo – medián OS dosahoval 7,5 měsíce a 5 let se dožilo 6 % nemocných. Cílenou léčbou, imunoterapií a zavedením genomového testování se vyhlídky pacientů zlepšily a dále zlepšují.

Maligní melanom je nádor s nejširším spektrem mutací. V praxi se využívá testování na přítomnost mutace genu BRAF, která je přítomná téměř v 50 % případů. U těchto pacientů se zahajuje léčba inhibitory BRAF často v duální kombinaci s inhibitory MEK. Duální blokáda se vyznačuje velmi rychlým navozením celkové odpovědi až v 70 % případů. Medián trvání léčebné odpovědi se pohybuje kolem 12 měsíců a OS kolem 25 měsíců. Nevýhodou je ovšem vznik rezistence na léčbu prakticky u 100 % pacientů. Překonání rezistence pomáhají kombinace s dalšími inhibitory patologických intracelulárních signálních drah.

Precizní onkologie u dalších malignit

I u dalších onkologických malignit hraje precizní medicína důležitou roli a před zahájením samotné individualizované terapie je nezbytné genomové testování. U karcinomu žaludku je sledována mutace genu HER2, u kolorektálního karcinomu se zjišťují mutace KRAS a NRAS, u tumorů vaječníku zase mutace BRCA1 a BRCA2.

U renálního karcinomu je nejčastější mutací VHL, která je přítomná v 60−90 % případů a vede k patologickému hromadění transkripčního faktoru HIF, jenž stimuluje novotvorbu cév. Nová cílená léčba zaměřená na blokádu HIF nyní prochází klinickým hodnocením fáze III. Dále lze identifikovat např. mutace MET, BAP1 a SETD2. V systémové léčbě metastatického renálního karcinomu došlo v posledních 15 letech k významným změnám a zlepšení OS po zavedení účinné léčby inhibitory tyrosinkináz a v poslední době také imunoterapie s inhibitory imunitních kontrolních bodů samostatně nebo i v kombinacích.

Závěr

V posledních 10 letech dochází k trvalému nárůstu incidence nádorů. Předpověď do dalších dekád není v tomto ohledu příznivá, je však zároveň doprovázena trvalým poklesem mortality. To je dáno především včasnějším záchytem a zlepšující se léčbou těchto onemocnění. Postupně stále důležitější roli v tomto kontextu sehrává precizní medicína. Komplexní genomové testování by se mělo brzy stát součástí onkologické diagnostiky všude tam, kde jsou k dispozici cílená léčiva, protože pouze tak je možné indikovat správnou léčbu pro správného pacienta.

(mraf)

Zdroje:
1. Signoretti S., Flaifel A., Chen Y., Reuter E. V. Renal cell carcinoma in the era of precision medicine: from molecular pathology to tissue-based biomarkers. J Clin Oncol 2018; 36 (36): 3553–3559, doi: 10.1200/JCO.2018.79.2259.
2. Eid M., Brančíková D. Novinky v léčbě metastatického karcinomu ledviny. Onkologie 2020; 14 (1): 26–31.
3. Brněnské onkologické dny virtuálně. Precizní medicína v onkologii včera a dnes. Medical Tribune 2020; 21 (21): 2–3.
4. Modi S., Saura C., Yamashita E. et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2020; 382: 610–621, doi: 10.1056/NEJMoa1914510.
5. Kubala E. Význam vyšetření mutace BRAF u pacientů s melanomem. proLékaře.cz, 9. 10. 2018. Dostupné na: www.prolekare.cz/tema/kozni-malignity/detail/vyznam-vysetreni-braf-mutace-u-pacientu-s-melanomem-105831
6. Petráková K. HER2-pozitivní karcinom prsu. Klinická onkologie 2021; 34 (Suppl. 2): 49–50.
7. Cardoso F., Van Veer L. J., Bogaerts J. et al. 70-gene signature as an aid to treatment in early stage breast cancer. N Engl J Med 2016; 375: 717–729, doi: 10.1056/NEJMoa1602253.
8. Petruželka L., Špaček J., Křížová L. Budoucnost léčby karcinomu plic. Klinická onkologie 2021; 34 (Suppl. 1): 71–81.
9. Chen R., Manochakian R., James L. et al. Emerging therapeutic agents for advanced non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol 2020; 13 (58): 1–23, doi: 10.1186/s13045-020-00881-7.