Milníky v klinickém výzkumu axitinibu v léčbě renálního karcinomu

Adjuvantní systémová léčba

Léčba metastatického renálního karcinomu (mRCC) se za posledních 25 let radikálně proměnila. V systémové terapii se aktuálně uplatňují především cílená léčiva potlačující neoangiogenezi. Nedávno se do léčebného algoritmu zařadily rovněž inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI).

Tab.  Možnosti cílené léčby pokročilého/metastatického renálního karcinomu

Inhibitor novotvorby cév

Chemoterapie se v léčbě RCC neosvědčila – buňky RCC jsou významně chemorezistentní. Typickým znakem RCC je však bohatá vaskularizace vyvolaná nadprodukcí angiogenních růstových faktorů. Mezi nejvýznamnější patří vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF).

5 typů tohoto ligandu (A–E) se váže na 3 subtypy receptorů VEGFR (1–3), jež jsou spřaženy s tyrosinkinázovou aktivitou. Souhrnně VEGF zvyšuje proliferaci a migraci endotelových buněk, zabraňuje jejich apoptóze, působí jako chemoatraktant pro endotelové progenitorové buňky a podílí se na rozvolňování extracelulární matrix.

Axitinib selektivně inhibuje receptorové tyrosinkinázy VEGFR1, 2 a 3. Tím tlumí proliferaci a přežívání endotelových buněk, a tedy nádorovou angiogenezi. Následně dochází ke zpomalení růstu a regresi nádoru i metastáz. Potence axitinibu je řádově 10−100násobně vyšší než u starších anti-VEGFR léčiv.

Současná pozice v léčbě RCC

Základní indikace – 2. linie léčby aRCC/mRCC

Volba systémové terapie je závislá na prognóze pacienta, komorbiditách a na případné předchozí léčbě. Axitinib je nyní registrovaný pro podání ve 2. linii léčby aRCC/mRCC po selhání léčby sunitinibem nebo cytokiny. V souladu s tím jej Doporučené postupy České onkologické společnosti ČLS JEP aktuálně zařazují do 2. i 3. linie léčby, pokud nebyl použit během předchozí terapie.

Účinnost v této indikaci naznačily již výsledky klinického hodnocení fáze II, jež byly publikovány v roce 2007. 52 pacientů, kteří zprogredovali během předchozí terapie cytokiny dostávalo 5 mg axitinibu perorálně 2× denně. Rixe et al. zjistili, že míra objektivní odpovědi na léčbu (ORR) dosáhla 44,2 % (95% interval spolehlivosti [CI] 30,5–58,7) a medián času do progrese onemocnění (PFS) 15,7 měsíce (95% CI 8,4–23,4). Někteří pacienti pokračovali v prodloužení studie a axitinib užívali po dobu až 5 let. Díky tomu bylo možné lépe vyhodnotit medián celkového přežití (OS: 29,9 měsíce; 95% CI 22,0–42,1) a zjistit míru 5letého přežití, která dosáhla 20,6 % (95% CI 10,9–32,4). Tyto navazující výsledky přinesl tým Briana Riniho v roce 2013. Tou dobou byl již axitinib registrován ve Spojených státech amerických i v zemích Evropské unie.

Zásadní pro registraci léčiva byla klinická studie fáze III AXIS, jejíž výsledky publikovali právě Rini et al. o 2 roky dříve, v roce 2011. Ve studii byl axitinib porovnáván se sorafenibem, multikinázovým inhibitorem používaným ve 2. linii léčby. Studie se zúčastnilo přes 700 nemocných s aRCC, jejichž onemocnění progredovalo na předchozí léčbě sunitinibem, bevacizumabem, temsirolimem nebo cytokinem. Léčba axitinibem začínala s dávkou 5 mg 2× denně a při dobré toleranci byla titrována na 7 či 10 mg 2× denně. V rameni s axitinibem dosáhli pacienti mediánu PFS 6,7 měsíce oproti 4,7 měsíce v rameni sorafenibu. Rozdíl byl významný a užívání axitinibu snížilo riziko progrese asi o třetinu (poměr rizik [HR] 0,665; 95% CI 0,544–0,812; p < 0,0001). Lépe byl axitinib účinný u pacientů předléčených cytokiny (PFS 12,1 měsíce) než sunitinibem (4,8 měsíce). Po 2 letech Motzer et al. přinesli výsledky OS a zpřesněné údaje o PFS. Přežití pacientů v obou ramenech se nelišilo (20,1 vs. 19,2 měsíce), naopak významný rozdíl v PFS zůstal zachován (8,3 vs. 5,7 měsíce; HR 0,656; 95% CI 0,552–0,779; p < 0,0001).

Výsledky z běžné klinické praxe

Registrací nového léčiva jeho klinický výzkum nekončí. Zvláště přínosné je zjistit a srovnat výsledky nové léčby v podmínkách běžné klinické praxe, které se od podmínek studie mohou výrazně odlišovat. V loňském a předloňském roce byly publikovány právě takové analýzy.

Kolektiv onkologů pod vedením Gaetana Facchiniho provedl retrospektivní analýzu dat pacientů s mRCC léčených axitinibem po selhání účinku sunitinibu. Data o 148 nemocných léčených mezi lety 2014 a 2017 poskytlo 22 italských center onkologické péče. Téměř dvě třetiny pacientů měly střední prognostické riziko a asi u 25 % bylo možné provést titraci dávky na 7 a 10 mg 2× denně. V analyzované populaci bylo dosaženo PFS 7,14 měsíce (95% CI 5,78–8,50) a OS 15,5 měsíce (95% CI 11–20), což jsou výsledky podobné studii AXIS. U 70,6 % pacientů vedla léčba ke kontrole onemocnění, ORR činila 16,6 %. Celá léčebná sekvence sunitinib − axitinib dosáhla mediánu OS 41,15 měsíce (95% CI 32,00–50,32). Autoři se také zaměřili na výsledky seniorské populace a neshledali žádný významný rozdíl mezi skupinou mladších a starších 75 let.

Právě na populaci starších nemocných s mRCC se přímo zaměřili i japonští autoři pod vedením Yasutoma Nakaie. Do retrospektivní analýzy zařadili 421 pacientů, kteří byli v běžné praxi mezi lety 2012 a 2019 léčeni v 1. linii anti-VEGF léčbou TKI a ve 2. linii dostávali axitinib. Věkově se jednalo především o mladší 80 let, ale 32 pacientů (7,6 %) bylo starších. U starších pacientů onkologové častěji modifikovali dávkování, a tato skupina tak měla nižší dávkovou intenzitu než skupina mladších pacientů. V klinických výsledcích se to nicméně neprojevilo. ORR u mladších 80 let dosáhla 22,6 %, u starších potom 25,8 % a kontroly onemocnění dosáhlo 79,0 % a 87,1 % pacientů. Medián PFS nebyl mezi věkovými skupinami významně odlišný (13 vs. 14 měsíců; HR 0,92; 95% CI 0,55–1,42) a ani rozdíl OS nebyl statisticky významný, přestože numericky působí odlišně (32 vs. 25 měsíců; HR 1,12; 95% CI 0,65–1,80).

Výsledky z klinické praxe jsou v souladu se zjištěními ze studií. Axitinibu se není třeba obávat ani u populace geriatrických pacientů s aRCC/mRCC za předpokladu, že bude lékař podle snášenlivosti individuálně modifikovat dávkování.

A co léčba 1. linie?

Doporučené postupy České onkologické společnosti ČLS JEP axitinib aktuálně zařazují i do 1. linie v kombinaci s ICI pembrolizumabem nebo avelumabem u pacientů se střední a špatnou prognózou.

Dobrým příkladem, co může přinést přidání ICI k léčbě TKI, jsou výsledky klinického hodnocení fáze III KEYNOTE-426, které probíhalo i v Česku. Dosud neléčení pacienti s aRCC byli ve studii randomizováni do ramene axitinibu (5 mg 2× denně s možnou titrací výše) + pembrolizumabu (200 mg každé 3 týdny) nebo do ramene sunitinibu (50 mg ve standardním režimu 4+2). V prosinci roku 2020 Powles et al. zveřejnili průběžné výsledky sledování trvajícího 30,6 měsíce (medián). 432 pacientů v rameni axitinib + pembrolizumab dosáhlo delšího PFS oproti 429 pacientům v rameni sunitinibu (medián 15,4 vs. 11,1 měsíce; HR 0,71; 95% CI 0,60–0,84; p < 0,0001). Rozdíl byl významný také u OS (medián nedosažen vs. 35,7 měsíce; HR 0,68; 95% CI 0,55–0,85; p = 0,0003). Významný rozdíl byl zachován v subpopulaci pacientů se středním a horším prognostickým rizikem, naopak ve skupině s dobrou prognózou se OS obou ramen prakticky nelišilo. Z hlediska bezpečnosti z výsledků KEYNOTE-426 zatím vyplývá, že kombinovaná léčba zvyšuje incidenci průjmů a hepatotoxicity, ale neovlivňuje hypertenzi. V obou skupinách byla také podobná incidence hypotyreózy (přibližně 40 %) a únavy. Palmoplantární erytrodysestezie a poruchy krevního obrazu byly častější v rameni se sunitinibem.

Méně senzačně, ale přesto významně zatím vycházejí výsledky klinického hodnocení fáze III JAVELIN Renal 101. Dosud neléčení pacienti s aRCC (n = 886) byli ve studii randomizováni do ramene axitinibu (5 mg 2× denně) + avelumabu (10 mg/kg každé 2 týdny) nebo sunitinibu (standardní režim). Zatím jsou k dispozici výsledky 2. interim analýzy, kterou v roce 2020 publikovali Choueiri et al. Po minimálně 13 měsících sledování dosáhli delšího PFS pacienti v rameni axitinib + avelumab oproti sunitinibu (medián PFS 13,3 vs. 8,0 měsíců; HR 0,69; 95% CI 0,574–0,825; p < 0,0001).

Zatímco se kombinovaná léčba axitinibem a některými ICI probojovala do 1. linie léčby aRCC/mRCC, v monoterapii se pro 1. linii léčby axitinib nedoporučuje. V klinickém hodnocení fáze III AGILE, jehož výsledky publikovali Hutson et al. v roce 2013, nebyl nalezen statisticky významný rozdíl mezi axitinibem a sorafenibem v 1. linii léčby mRCC. V roce 2010 a 2011 bylo 192 pacientů náhodně přiřazeno k léčbě axitinibem (5 mg 2× denně s možností titrace výše) a 96 k léčbě sorafenibem. Více nemocných dosáhlo objektivní odpovědi na léčbu axitinibem (32 vs. 15 % u sorafenibu; relativní riziko [RR] 2,21; 95% CI 1,31–3,75; p = 0,0006). Medián PFS činil 10,1 měsíce u axitinibu a 6,5 měsíce u sorafenibu. Numericky se výsledek může jevit ve prospěch axitinibu, rozdíl však nebyl statisticky významný (HR 0,77; 95% CI 0,56–1,05).

Jak poznamenává ve svém komentáři Roberto Iacovelli, PFS u nemocných léčených axitinibem bylo srovnatelné se známými výsledky sunitinibu a pazopanibu (11 měsíců), a je tedy škoda, že studie AGILE skončila negativním výsledkem, zvláště proto, že to má spíše metodologickou než klinickou příčinu. Komentátoři z řad odborné veřejnosti tvrdí (kromě Iacovelliho et al. také např. Paytonová nebo Yousafová a Larkin) a i sami autoři připouštějí, že v rámci výpočtu množství účastníků studie došlo k nadhodnocení očekávaného rozdílu mezi oběma rameny (počítalo se s 44% snížením rizika progrese u axitinibu oproti sorafenibu). Navržen tak byl příliš nízký počet pacientů. Ke spolehlivé detekci velkých rozdílů totiž postačují nižší počty účastníků, a naopak čím menší rozdíl mezi rameny se očekává, tím více pacientů je třeba zařadit, aby jej bylo možné prokázat.

Bezpečnost léčby axitinibem

Toxicita axitinibu nejčastěji vyplývá z jeho vlivu všude tam, kde VEGF zastává fyziologicky nezbytné úlohy. Typickým nežádoucím účinkem je hypertenze, která je popisována u 40–50 % pacientů a nastupuje již v řádu dnů, ale reaguje na běžná antihypertenziva. Asi v 60 % případů je hypertenze přítomná již při diagnóze RCC a během anti-VEGF léčby může dojít k dekompenzaci stavu. Ve studii AXIS, jak referovali Rini et al., byla zaznamenána těžká hypertenze (grade 3) u 15 % pacientů a u 2 z 359 účastníků došlo hypertenzní krizi. Z kardiovaskulárních nežádoucích účinků se dále mohou objevit krvácivé i tromboembolické komplikace, poruchy krevního obrazu nebo srdeční selhání.

Velmi časté jsou rovněž obtíže gastrointestinální – průjem, nauzea, zvracení, snížená chuť k jídlu. V souvislosti s blokádou VEGF se popisují také GIT perforace a vznik fistul. Běžná je také únava a hypotyreóza. Méně časté než u sorafenibu jsou palmoplantární erytrodysestezie, kožní vyrážky a erytémy a alopecie, jak ukazují výsledky studie AXIS.

Léčba axitinibem může být dlouhodobá, pokud vede k uspokojivému účinku. Proto se Rini et al. rozhodli popsat bezpečnost axitinibu při delší než 24měsíční terapii pomocí analýzy dat 108 pacientů s mRCC z předchozích studií. Většina nežádoucích příhod se objevila během prvních 6 měsíců léčby a u většiny pacientů se incidence s délkou terapie spíše neměnila nebo mírně poklesla. Výjimkou byly otoky, proteinurie a zvýšení plazmatických koncentrací kreatininu. Blokáda VEGF vede ke snížení exprese nefrinu, tedy proteinu nezbytného pro udržení renální filtrační bariéry. Kontrola renálních funkcí a vyšetření moči jsou tak při léčbě axitinibem nezbytné. Výjimkou byl rovněž infarkt myokardu, který se po 1. roce léčby nedostavil u žádného z pacientů a po 2. roce byl zaznamenán u 5 %. Medián doby do vzniku infarktu činil 22,1 měsíce. V průběhu léčby je proto důležitý rovněž management kardiovaskulárních rizik pacientů.

Závěr

Axitinib je selektivní inhibitor nádorové angiogeneze. Své pevné místo má ve 2. linii léčby aRCC/mRCC a v následných liniích, pokud nebyl již dříve použit. Vykazuje účinnost i v situacích, kdy je pacient již předléčen antiangiogenními cílenými léčivy. Jeho pozice v 1. linii léčby se dále upřesňuje. Jisté je, že má dobrou účinnost v kombinaci s cílenou imunoterapií u nemocných se střední a špatnou prognózou. Jeho postavení v monoterapii v 1. linii léčby se jeví jako potenciálně možné, ale je třeba jej lépe ověřit.

(jam)

Zdroje:
1. Grünwald V., Calvo E. Are we ready to accept intermediate outcome measures in clinical cancer trials? Ann Oncol 2020; 31 (8): 973−975, doi: 10.1016/j.annonc.2020.05.017.
2. Rixe O., Bukowski R. M., Dror Michaelson M. et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol 2007; 8 (11): 975−984, doi: 10.1016/S1470-2045(07)70285-1.
3. Rini B. I., de La Motte Rouge T., Harzstark A. L. et al. Five-year survival in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma treated with axitinib. Clin Genitourin Cancer 2013; 11 (2): 107−114, doi: 10.1016/j.clgc.2012.12.004.
4. Rini B. I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378 (9807): 1931−1939, doi: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9.
5. Motzer R. J., Escudier B., Tomczak P. et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14 (6): 552−562, doi: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7.
6. Facchini G., Rossetti S., Berretta M. et al. Second line therapy with axitinib after only prior sunitinib in metastatic renal cell cancer: Italian multicenter real world SAX study final results. J Transl Med 2019; 17 (1): 296, doi: 10.1186/s12967-019-2047-4.
7. Nakai Y., Takeuchi A., Osawa T. et al. Efficacy and safety of second-line axitinib in octogenarians with metastatic renal cell carcinoma. J Geriatr Oncol 2020; S1879-4068(20)30534-8, doi: 10.1016/j.jgo.2020.12.012.
8. Powles T., Plimack E. R., Soulières D. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; 21 (12): 1563−1573, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30436-8.
9. Choueiri T. K., Motzer R. J., Rini B. I. et al. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 2020; 31 (8): 1030−1039, doi: 10.1016/j.annonc.2020.04.010.
10. Hutson T. E., Lesovoy V., Al-Shukri S. et al. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14 (13): 1287−1294, doi: 10.1016/S1470-2045(13)70465-0.
11. Iacovelli R., Verzoni E., De Braud F. M., Procopio G. Study design and clinical evidence in mRCC: can we save axitinib as a first-line therapy? Cancer Biol Ther 2014; 15 (5): 486−488, doi: 10.4161/cbt.28161.
12. Payton S. Kidney cancer: axitinib destined for second place? Nat Rev Urol 2013; 10 (12): 678, doi: 10.1038/nrurol.2013.257.
13. Yousaf N., Larkin J. Axitinib in advanced renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2013; 14 (13): 1245−1246, doi: 10.1016/S1470-2045(13)70499-6.
14. Rini B. I., Escudier B., Hariharan S. et al. Long-term safety with axitinib in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2015; 13 (6): 540−547.e1−7, doi: 10.1016/j.clgc.2015.07.001.
15. Rini B. I., Quinn D. I., Baum M. et al. Hypertension among patients with renal cell carcinoma receiving axitinib or sorafenib: analysis from the randomized phase III AXIS trial. Target Oncol 2015; 10 (1): 45−53, doi: 10.1007/s11523-014-0307-z.
16. 21.2.2 Systémová léčba metastazujícího karcinomu ledviny. In: Modrá kniha České onkologické společnosti ČLS JEP, 27. aktualizace. Masarykův onkologický ústav, Brno, 1. 3. 2021.
17. SPC Inlyta. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/inlyta-epar-product-information_cs.pdf