Kombinace imunoterapie v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic

Úvod

Karcinom plic patří mezi zhoubné nádory s nejhorší prognózou. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) je nejčastějším histologickým typem a představuje 85 % všech plicních karcinomů. V posledních letech se u širokého spektra nádorových onemocnění uplatňuje imunoterapie. Jejím cílem je překonat mechanismy úniku nádorových buněk imunitnímu systému a stimulovat vlastní protinádorovou imunitu. Nejlépe prostudovaný a u pokročilého NSCLC využívaný typ imunoterapie představují inhibitory imunitních kontrolních bodů (checkpoint inhibitory), mezi které se řadí inhibitory PD-1 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab), PD-L1 (avelumab, durvalumab) a CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab).

Checkpoint inhibitory

Imunitní kontrolní body (tzv. checkpoints) jsou inhibiční regulační mechanismy, jež fyziologicky brání abnormální aktivaci imunitní reakce. Molekulární podstatou je exprese tzv. inhibičních molekul, které brání aktivaci nebo inaktivují imunitní reakci. Receptor PD-1 (programmed death 1) je exprimován na aktivovaných T a B lymfocytech a je aktivován vazbou ligandů PD-L1 a PD-L2, jež mohou být produkovány T a B lymfocyty, antigen prezentujícími buňkami, NK buňkami i nádorovými buňkami. Antigen CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) se nachází na povrchu T lymfocytů a jde o klíčovou inhibiční molekulu.

Anti-PD-1 monoklonální protilátky se vážou na receptor PD-1 a blokují jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2. Protilátky proti PD-L1 blokují aktivaci PD-1 cestou inaktivace jeho ligandu. Monoklonální protilátky proti CTLA-4 blokují inhibiční signály indukované signální drahou přes CTLA-4.

Monoterapie

Při použití inhibitorů PD-1 nebo PD-L1 ve 2. linii léčby NSCLC bylo dosaženo objektivní míry odpovědi (ORR) okolo 20 % a delšího přežití v porovnání s docetaxelem. Přestože tato ORR byla významně lepší v porovnání s předchozí dostupnou léčbou 2. linie, hlavní přínos imunoterapie byl spatřován v jejím použití v 1. linii léčby u dosud neléčených pacientů. Významnou prediktivní roli v účinnosti inhibitorů PD-1 nebo PD-L1 může hrát míra exprese PD-L1. U vybrané populace pacientů s vysokou expresí PD-L1 (≥ 50 %) bylo podání pembrolizumabu spojeno s ORR 44,8 % v porovnání s 27,8 % u chemoterapie založené na platinových derivátech.

Výhody a nevýhody imunoterapie

Imunoterapie nabízí proti chemoterapii řadu výhod: příznivější profil toxicity, lepší kvalitu života, možnost dlouhodobé odpovědi i možné vyléčení. Z imunoterapie však neprofitují všichni nemocní stejně. Pouze 1/3 pacientů má vysokou expresi PD-L1, ORR při monoterapii zůstává nízká a většina pacientů ve 2. linii léčby (okolo 80 %) na terapii neodpovídá. Na základě zkušeností získaných u nemocných s melanomem se nyní řada studií s pokročilým NSCLC zaměřuje na imunitní terapeutické cíle, jež by mohly působit synergicky s checkpoint blokádou, zlepšit celkovou účinnost terapie a zvýšit počet pacientů, pro které bude tato léčba přínosná.

Studované kombinace imunoterapeutik

Výsledky klinických studií ukázaly, že přínosem mohou být kombinace blokády PD-1 s:

• blokádou CTLA-4,
• inhibitory IDO1 (indolamin-2,3-dioxygenázy 1; imunoregulační enzym),
• vazbou na B7-H3 (membránový imunoregulační glykoprotein),
• vazbou na VEGF (vaskulární endotelový růstový faktor),
• blokádou EGFR (receptoru pro epidermální růstový faktor).

Probíhají studie, jež se zaměřují na další imunitní dráhy, jako je např. dráha receptoru TIGIT (T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) či receptoru LAG-3 (lymfocyty aktivující gen 3). Studovány jsou rovněž kombinace se somatobuněčnou imunoterapií.

Výběr pacientů

Jednou z hlavních výzev imunoterapie NSCLC je výběr pacientů, u kterých je možné předpokládat nejvyšší pravděpodobnost přínosu této léčby. V současnosti je k dispozici průkaz pozitivity PD-L1 jako možného biomarkeru účinnosti léčby, ale použití je limitované, a navíc byla dlouhodobá odpověď na léčbu pozorována i u pacientů bez exprese PD-L1. V ČR je u pacientů s NSCLC s nejméně 50% expresí PD-L1 hrazena terapie pembrolizumabem již v 1. linii. Ve 2. a dalších liniích léčby lze využít nivolumab, a to bez ohledu na expresi PD-L1. Mutační zátěž nádoru (TMB) je nezávislým prediktorem odpovědi na imunoterapii a může v budoucnu hrát roli ve výběru pacientů. Profilování genové exprese (GEP − gene expression profiling), eventuálně kombinace GEP a TMB, má rovněž potenciál k prediktivnímu využití. Další markery, např. přítomnost CD8+ T lymfocytů v mikroprostředí nádoru a úroveň signalizace IFN-γ, nejsou v současnosti zatím klinicky dostupné.

Závěr

Kombinovaná imunoterapie má potenciál zlepšit výsledek léčby u pacientů s NSCLC. Data z klinických hodnocení vypadají slibně a ukazují, že tyto látky mohou být podávány v kombinaci bez významného nárůstu toxicity. Je však nutné provést další studie k ověření dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti a k určení způsobu výběru vhodných pacientů.

(blu)

Zdroje:
1. Marmarelis M. E., Aggarwal C. Combination immunotherapy in non-small cell lung cancer. Curr Oncol Rep 2018; 20 (7): 55, doi: 10.1007/s11912-018-0697-7.
2. Fiala O., Šorejs O., Pešek M., Fínek J. Imunoterapie v léčbě karcinomu plic. Klinická onkologie2017; 30 (Suppl. 3): 22–31, doi: 10.14735/amko20173S22.