Bezpečnost a účinnost trombomimetik při léčbě ITP v graviditě − přehled dosavadních poznatků

Účel studie

Výskyt ITP v těhotenství je spojen s vyšším rizikem traumatického i spontánního krvácení, abrupce placenty a postpartálního krvácení a trombocytopenií u novorozence. V případě nutnosti léčby je 1. linie terapie stejná jako u negravidních nemocných − kortikosteroidy (KS) a intravenózní imunoglobuliny (IVIG). Z přípravků 2. linie léčby ale některé nejsou v těhotenství doporučené (rituximab), jiné jsou kontraindikované (cyklofosfamid) a použití dalších je omezené (azathioprin, cyklosporin). Aktuální mezinárodní guidelines nedoporučují ani trombomimetika, respektive agonisty trombopoetinového receptoru, mezi něž patří eltrombopag, romiplostim, avatrombopag a lusutrombopag.

Vlastnosti a mechanismus účinku TPO-RAs jsou dobře prozkoumané, nicméně poznatků týkajících se jejich využití a bezpečnostního profilu u gravidních pacientek je málo a prospektivní studie chybějí úplně. Víme, že první dvě jmenované molekuly přecházejí přes placentu. U avatrombopagu a lusutrombopagu se přechod přes placentu také předpokládá, ale data nejsou k dispozici. Co to pro dítě znamená, není z dosavadních výzkumů zcela jasné. Studie na zvířatech vykazují nejednotné výsledky, přičemž in vitro bylo prokázáno ovlivnění deciduálních buněk trombopoetinem.

Hodnocená populace

Autoři citovaného review do svého přehledu zahrnuli 23 kazuistik a 1 mezinárodní retrospektivní studii. Dohromady šlo o 45 těhotenství, kdy eltrombopag byl použit ve 21 těhotenstvích, romiplostim ve 22 a ve 2 graviditách došlo k užití obou. Medián věku pacientek činil 32 let, u 8 z nich byla ITP diagnostikovaná až během těhotenství a 15 z nich užívalo TPO-RAs již před otěhotněním. U 29 pacientek došlo ke krvácení před nasazením TPO-RA, u 37 těhotných se kromě trombomimetik podávala souběžně další medikace, nejčastěji KS a IVIG. Podání trombonáplav bylo nutné u 10 pacientek. 

Výsledná zjištění

U romiplostimu činil medián dávky 4 μg/kg a u eltrombopagu 50 mg. Celkem 10 pacientek otěhotnělo během užívání trombomimetik: 4 z nich užívaly TPO-RAs v průběhu těhotenství, u zbývajících 6 byla trombomimetika vysazena při zjištění těhotenství, u 2 z nich se následně muselo v aplikaci pokračovat. Ve zbylých 35 těhotenstvích byla tato léčba nasazena až v průběhu těhotenství: u 6  žen šlo o I. a II. trimestr, u 29 bylo podávání zahájeno ve III. trimestru.

Medián nejnižšího počtu trombocytů v těhotenství činil 7 × 10⁹/l. Po zahájení podávání trombomimetik došlo k odpovědi na terapii u 39 pacientek, z toho ve 30 případech ke kompletní odpovědi (plt > 100 × 10⁹/l a absence krvácení). Míry odpovědi na jednotlivé molekuly byly obdobné: 87 % u eltrombopagu a 83,3 % u romiplostimu. Medián času do odpovědi činil 1 týden. Ze 6 těhotných bez odpovědi na terapii TPO-RAs se jednalo o 3 pacientky na romiplostimu, 2 na eltrombopagu a 1 léčenou oběma přípravky.

Pokud jde o výskyt nežádoucích příhod (AEs), 2 pacientky popsaly bolesti hlavy, jinak se zbývající 43 těhotenství obešla bez výskytu AEs včetně absence tromboembolických příhod (profylaxe nízkomolekulárními hepariny /LMWH/ byla nasazena u 2 pacientek). U žádné ze žen nedošlo k potratu či odumření plodu. Předčasný porod byl zaznamenán u 16 žen včetně 11 případů indukce předčasného porodu ze zdravotní indikace. V 19 případech byl proveden císařských řez. Celkem se ze všech hodnocených těhotenství narodilo 47 dětí, u 2 porodů se jednalo o dvojčata. U 4 žen došlo k postpartálnímu krvácení, z čehož 2 patřily mezi pacientky bez odpovědi na léčbu. Placentární infarkty se vyskytly ve 2  případech, u 1 pacientky na eltrombopagu a s preeklampsií a u 1 na romiplostimu. V 16 případech pokračovalo podávání TPO-RAs i po porodu.

U 15 narozených dětí se vyskytla trombocytopenie, z toho ve 13 případech těžká s nutností podávání IVIG a u 6 dětí se ještě musely přidat trombonáplavy. Krvácení bylo popsáno u 3 novorozenců. U 3 dětí došlo k trombocytóze. Zaznamenané nežádoucí příhody zahrnovaly kongenitální fimózu s postnatální sepsí a adrenální insuficiencí, stenózu pulmonální arterie, fetální supraventrikulární tachykardii a úmrtí novorozence pro trisomii chromosomu 8. Tyto AEs však byly uzavřeny jako nesouvisející s léčbou TPO-RAs.

Závěr

Porovnání s ostatními dostupnými studiemi ohledně podávání trombomimetik v graviditě naznačuje dobrý bezpečnostní profil TPO-RAs. Nicméně vzhledem k malému vzorku pacientek zatím nelze tuto modalitu doporučit k rutinnímu užívání v těhotenství.

(jala)

Zdroj: Rottenstreich A., Bussel J. B. Treatment of immune thrombocytopenia during pregnancy with thrombopoietin receptor agonists. Br J Haematol 2023 Dec; 203 (5): 872−885, doi: 10.1111/bjh.19161.