Rozvoj inhibitoru u pacientů s těžkou hemofilií A v závislosti na typu léčebného produktu

Pacienti s těžkou formou hemofilie A (HA) trpí z důvodu nedostatku funkčního koagulačního faktoru VIII (FVIII) krvácením do kloubů a svalů. Dnešním standardem péče je pravidelné podávání FVIII v profylaktickém režimu, ideálně již primárně před prvním kloubním krvácením. Nicméně až 30 % chlapců s těžkou HA rozvine v průběhu života inhibitor, tedy protilátku proti podávanému FVIII. Rizikových faktorů pro rozvoj inhibitoru je mnoho. Jedním z diskutovaných je i typ podávaného FVIII, kdy se uvádí, že riziko inhibitoru je významnější u rekombinantních produktů. Nicméně dosavadní výsledky řady studií a přehledů byly protichůdné, řada studií navíc byla určitým způsobem limitovaná.

Studie RODIN (Research Of Determinants of INhibitor development among Previously Untreated Patients with Haemophilia in Europe) pod hlavičkou registru PedNet byla zaměřena na dosud neléčené děti (PUPs) s těžkou formou hemofilie A. Dosavadní výsledky této studie byly publikovány v prestižním časopise New England Journal of Medicine v lednu tohoto roku.

Do studie bylo zahrnuto 574 po sobě diagnostikovaných chlapců s těžkou hemofilií A, kteří byli sledováni v jednom z 29 center. Jednalo se o chlapce narozené v období leden 2000 až leden 2010. U těchto dětí byla data sledována po celou dobu podávání FVIII až do 75 expozičních dnů či do rozvoje inhibitoru. Základním cílem studie bylo sledování vývoje inhibitoru (definováno jako nejméně dva pozitivní testy na přítomnost inhibitoru s poklesem in vivo recovery hladin FVIII). Pokud šlo o podávané produkty FVIII, tyto byly srovnávány ve vícero kombinacích – i) vyrobené z plazmy versus rekombinantní, ii) dle množství obsaženého von Willebrandova faktoru a iii) vyrobené z plazmy versus různé  typy rekombinantních produktů. Velmi významnou součástí studie bylo i sledování pacientů, u kterých došlo ke změně podávaného léčebného produktu.

Inhibitor byl pozorován u celkem 177/574 dětí (tedy s kumulativní incidencí 32,4 %, 95% CI 28,5–36,3). 116 pacientů vyvinulo inhibitor ve vysokém titru nad 5 B. U. (kumulativní incidence 22,4 %). Inhibitor se vyvinul po mediánu 15 ED ve věku o mediánu 15,5 měsíce.

Ukázalo se, že produkty vyrobené z plazmy vedly k podobnému riziku rozvoje inhibitoru jako produkty rekombinantní (adjustovaná míra rizika HR 0,96 s 95% CI 0,62–1,49). Obsah von Willebrandova faktoru v daných produktech neměl na rozvoj inhibitoru významnější vliv. Při porovnání jednotlivých rekombinantních produktů pak byla druhá generace produktu plné délky spojena se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitoru ve srovnání s třetí generací produktu plné délky (adjustovaná HR 1,60 s 95% CI 1,08–2,37). Změna léčebného produktu v průběhu podávání nebyla spojena s rizikem rozvoje inhibitoru (adjustovaná HR 0,99, 95% CI 0,63–1,56).

Autoři této studie konstatují, že užití rekombinantních produktů FVIII u dětí s těžkou hemofilií A nemělo signifikantní vliv na riziko rozvoje inhibitoru. Obdobně se nezdá být významný ani obsah von Willebrandova faktoru u jednotlivých produktů. Změna léčebného produktu se také nepojila se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitoru u těchto pacientů. Nečekaným nálezem bylo, že rekombinantní produkty druhé generace plné délky byly spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitoru oproti produktům třetí generace.

(eza)

Zdroj: Gouw S. C. et al. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. NEJM 2013 Jan 17; 368 (3): 231–9; doi: 10.1056/NEJMoa1208024