Relativní incidence tromboembolických příhod u pacientů s hemofilií léčených antiinhibičním komplexem koagulačních faktorů

Metodika analýzy a zahrnuté studie

Na základě rešerše databáze Medline byly identifikovány intervenční i neintervenční prospektivní a retrospektivní klinické studie sledující bezpečnost profylaktického podávání aPCC pacientům s vrozenou hemofilií A/B nebo se získanou hemofilií. Kazuistiky nebyly do této metaanalýzy zařazeny. Byla provedena také stratifikovaná analýza podle designu studie, roku publikování, typu léčby a typu hemofilie.

Do analýzy bylo zařazeno 39 studií publikovaných v letech 1980–2016. Jednalo se o 5 randomizovaných kontrolovaných intervenčních klinických studií, 10 nekontrolovaných prospektivních studií a 24 retrospektivních studií s účastí více než 750 pacientů s hemofilií a inhibitory. Většina studií (69 %) sledovala pouze pacienty s vrozenou hemofilií, 10 % studií sledovalo pouze pacienty se získanou formou hemofilie.

Pro vypočtení relativní incidence TEE bylo nutné znát celkový počet podaných infuzí aPCC v jednotlivých studiích. Pokud tato data nebyla k dispozici, počet infuzí byl odhadnut na základě typu léčby (profylaxe, on demand, chirurgický výkon) a průměrné dávky aPCC na kilogram tělesné hmotnosti uvedené v dané studii. Celkový součet podaných infuzí ve všech studiích byl odhadnut na 678 447 infuzí.

Výsledná zjištění

Celkově bylo zaznamenáno 46 případů výskytu TEE: 13 diseminovaných intravaskulárních koagulopatií, 11 infarktů myokardu, 4 plicní embolie, 3 trombotické cerebrovaskulární příhody, 3 hluboké žilní trombózy, 3 povrchové žilní trombózy, 6 nespecifikovaných trombóz a 3 případy redukce fibrinogenu. Nebyly zaznamenány žádné trombotické mikroangiopatie. V 79 % studií nebyl zaznamenán žádný výskyt TEE. Celková relativní incidence TEE byla z analýzy agregovaných dat odhadnuta na 2,87 případu TEE/100 000 infuzí aPCC (95% interval spolehlivosti [CI] 0,32−25,40).

Na základě stratifikované analýzy byla porovnána relativní incidence TEE u pacientů s vrozenou hemofilií (< 0,01 TEE/100 000 infuzí aPCC) a získanou hemofilií (287,79 TEE/100 000 infuzí; 95% CI 31,04−2 668,08). Relativní incidence TEE u pacientů léčených on demand činila 5,09 TEE/100 000 infuzí (95% CI 0,01−1 795,60). U pacientů léčených profylakticky nebyl zaznamenán žádný případ výskytu TEE.

Relativní incidence TEE u pacientů zařazených do retrospektivních studií byla vyšší než v případě pacientů zařazených do studií prospektivních (5,42 vs. 1,09 TEE/100 000 infuzí aPCC). Analýza stratifikovaná podle roku, ve kterém byly jednotlivé studie publikovány (1980−2004, 2005−2010, 2011 − březen 2017), neprokázala statisticky signifikantní vliv data publikace na uváděnou relativní incidenci TEE. 

Diskuse

Na základě provedené metaanalýzy dat z 39 studií byla zjištěna relativní incidence TEE po podání aPCC < 3 TEE/100 000 infuzí aPCC. Tato zjištění korelují s již publikovanými výsledky menších studií.

Stratifikovaná analýza prokázala nižší incidenci TEE u pacientů s vrozenou hemofilií ve srovnání s pacienty se získanou hemofilií. Možným vysvětlením tohoto rozdílu v incidenci TEE by mohla být potenciální vyšší pravděpodobnost dalších rizikových faktorů vzniku trombu u pacientů se získanou formou hemofilie.

S ohledem na nízký výskyt TEE nebylo možné použít pro statistickou analýzu klasický model vycházející z inverzního rozptylu. Data byla analyzována s použitím zobecněného smíšeného lineárního modelu založeného na Poissonově rozdělení. V některých z analyzovaných studií byla relativní incidence TEE rovna nule, a proto byl výsledkem této analýzy širší 95% interval spolehlivosti.

V analyzovaných studiích nebyl uveden ani jeden případ trombotické mikroangiopatie při podání aPCC. Nedávno byly publikovány výsledky klinické studie HAVEN 1 u pacientů s hemofilií A a přítomností inhibitorů léčených emicizumabem. Po podání aPCC kvůli průlomovému krvácení byly u 5 z 28 pacientů, jimž byl aPCC podán, pozorovány závažné nežádoucí účinky. Ve 2 případech se jednalo o trombózu a ve 3 případech o trombotickou mikroangiopatii klasifikovanou jako hemolyticko-uremický syndrom (HUS). V žádné jiné studii výskyt HUS v souvislosti s podáváním aPCC zaznamenán nebyl. Rovněž celkový výskyt TEE (1 TEE/13−52 odhadovaných infuzí aPCC) byl v této studii výrazně vyšší než v jiných studiích.

Závěr

Výsledky tohoto systematického přehledu a metaanalýzy dat ze studií publikovaných během 40 let klinických zkušeností s podáváním aPCC u pacientů s hemofilií a inhibitory ukazují, že podávání aPCC je spojeno s nízkou incidencí TEE.

(alz)

Zdroj: Rota M., Cortesi P. A., Crea R. et al. Thromboembolic event rate in patients exposed to anti-inhibitor coagulant complex: a meta-analysis of 40-year published data. Blood Adv 2017; 1 (26): 2637−2642, doi: 10.1182/bloodadvances.2017011536.