Krvácení u přenašeček hemofilie B – aktuální poznatky k etiologii a k péči o pacientky

Variabilita fenotypu u přenašeček hemofilie B

Podle aktualizovaných databází bylo dosud popsáno přes 1000 patogenních variant v genu pro faktor IX (FIX) lokalizovaném na chromozomu X. V současnosti existuje několik vysvětlení, proč jsou u žen přenašeček, které mají intaktní kopii genu pro FIX na druhém chromozomu X, někdy detekovány abnormálně nízké hladiny FIX (tj. < 40–50 % normální hladiny; za hladiny splňující definici mírné formy hemofilie se považují hodnoty 5–50 %).

Nejčastějším vysvětlením je nenáhodná přednostní inaktivace chromozomu X nesoucího intaktní kopii genu pro FIX během embryogeneze (tzv. lyonizace), vedoucí k fenotypu mozaiky a nižším hladinám FIX. Mezi další, vzácnější etiologické faktory patří např. Turnerův syndrom (tj. karyotyp XO) nebo složená heterozygozita (tj. obě kopie genu pro FIX nesou mutaci, ale v odlišném lokusu).

Variabilita klinického projevu a hladin FIX byla ovšem pozorována také u kohorty žen nesoucích identickou mutaci v genu pro FIX. Faktory zodpovědné za tuto variabilitu nebyly jednoznačně identifikovány. Vliv jiných hematologických abnormalit (např. von Willebrandova nemoc nebo trombofilní poruchy) zatím nebyl systematicky sledován, u malé kohorty přenašeček hemofilie A se jejich vliv nepotvrdil.

Charakter krvácení

Dat ohledně krvácení u přenašeček hemofilie B – a zvláště těch s mírným deficitem FIX (5–50 % normálních hodnot) – není mnoho. V dotazníkovém šetření kohorty nizozemských žen přenašečky hemofilie A a B častěji popisovaly prolongované krvácení po extrakci zubů (relativní riziko [RR] 2,5), po tonzilektomii (RR 2,1) a pooperačně (RR 3,2). V jiné retrospektivní studii popisovaly přenašečky hemofilie B kromě zmíněných situací také častější výrazné menstruační a poporodní krvácení a častější epistaxi.

Diagnostika a management 

Rozeznat přenašečství hemofilie B může být v klinické praxi značně obtížné. Krvácení nejasné etiologie, zejména výrazné a opakované, by každopádně mělo vést k detailnímu hematologickému vyšetření s cílem odhalit možnou koagulopatii.

Ohledně ideálního managementu krvácení u přenašeček hemofilie B zatím nepanuje jasný konsenzus. Ženy se silným menstruačním krvácením často dobře odpovídají na terapii kombinovanou orální antikoncepcí, na progestinové preparáty nebo antifibrinolytika. Pokud je tato terapie neúčinná, lze zvažovat korekci hladiny FIX pomocí rekombinantních preparátů, zatím však nejsou k dispozici data ohledně ideálních cílových hladin.

Přenašečky hemofilie B s mírným až středním deficitem FIX mají zvýšené riziko poporodního krvácení. Na rozdíl od FVIII nebo von Willebrandova faktoru v případě deficitu FIX nedochází k signifikantnímu vzestupu jeho hladin v průběhu III. trimestru gravidity. V současnosti nejsou k dispozici jednoznačná doporučení ohledně cílových hodnot FIX v době porodu a rovněž nejsou známé změny v hladině FIX v období po porodu. Pro epidurální anestezii, vaginální porod a císařský řez by mělo být docíleno hladiny FIX minimálně 40–50 % (k jejímu dosažení může být nutné podání rekombinantního faktoru).

Diskuse a závěr

Konvenčně přijímaný pohled na hemofilii jako výlučně mužské onemocnění nezohledňuje riziko krvácení u žen přenašeček. Retrospektivní a klinické studie a kazuistiky ukazují, že část přenašeček hemofilie B s mírným deficitem FIX má riziko potenciálně závažného krvácení, a to zejména v podobě silného menstruačního krvácení nebo krvácení po porodu.

Ohledně diagnózy a léčby této specifické skupiny pacientek však existuje jen minimum doporučení, zejména v důsledku chybějících dat. V současnosti probíhající klinické studie (např. ATHENA-1) a projekty (např. My Life, Our Future) mají potenciál poskytnout cenná data a umožnit vypracování detailnějších doporučení.

(alz)

Zdroj: Staber J., Croteau S. E., Davis J. et al. The spectrum of bleeding in women and girls with haemophilia B. Haemophilia 2017 Nov 27, doi: 10.1111/hae.13376 [Epub ahead of print].