Genová terapie a hemofilie – jsme u cíle?

Již od úspěchu v izolaci a charakteristice genů pro koagulační faktory VIII (FVIII) a IX (FIX) před 30 lety se zraky vědců, lékařů i pacientů s hemofilií A či B upínají k možnosti genové terapie. V přelomové práci Nathwaniho a kolektivu publikované v roce 2011 v časopise New England Journal of Medicine bylo ukázáno, že lze dosáhnout úspěšného transferu adeno-asociovaného virového vektoru (AAV) exprimujícího gen pro FIX, který vede ke konverzi těžké hemofilie B na středně těžkou či mírnou. Toto se podařilo u 6 mužů, kteří podstoupili intravenózní infuzi AAV vektoru. U těchto 6 jedinců se podařilo dosáhnout dlouhodobě (trvající déle než 2 roky) stabilních hladin FIX v rozmezí 1–6 %. V tuto chvíli se tedy logicky objevila otázka, zda jsme již v genové terapii hemofilie dosáhli cíle?

Přehled dosažených cílů, ale také trvajících překážek shrnuje v práci z konce roku 2012 Katherine Highová z americké Filadelfie. I přes dosažený úspěch je nutno zdůraznit, že zatím existuje řada otázek týkajících se bezpečnosti, které je nutno vyřešit. Ty vyplynuly z úspěchů, ale i poznaných komplikací spojených s genovou terapií nejenom u hemofilie, ale i u dalších onemocnění (například některé typy těžkých imunodeficitů či talasemie). Komplikací podání těchto adenovirových vektorů může být reakce imunitního systému s tvorbou protilátek či s tvorbou paměťových T-lymfocytů, které mohou vést až k imunitně zprostředkované destrukci transdukovaných hepatocytů. Nabízí se tedy, že k úspěšnému dosažení dlouhodobé terapeutické odpovědi na AAV-FIX genový transfer může být nezbytné použití určité formy imunomodulační přípravy.

Další snahy je nutno soustředit na genovou terapii u hemofilie A, u níž je gen pro FVIII složitější, a vytvoření efektivního vektoru je tedy obtížnější. Pro některé jedince pak přichází do úvahy také alternativní cesty transferu. Jedná se zejména o jedince s těžkým postižením jater, u kterých by AAV-zprostředkovaný genový transfer do hepatocytů nemusel být proveditelný. Mezi alternativní přístupy by mohl patřit svalový přenos či transdukce hematopoetických kmenových buněk pomocí lentivirů či retrovirů následovaná autologní transplantací takto geneticky modifikovaných buněk.

Lze tedy shrnout, že i přes velké úspěchy na poli genové terapie je nezbytné pokračovat ve výzkumu a v klinických studiích. V tuto chvíli můžeme pouze konstatovat, že cesta od potvrzení správnosti konceptu ke komerčně dostupné terapii je zatím stále ještě velmi dlouhá.

(eza)

Zdroj: High K. The gene therapy journey for hemophilia: are we there yet? Blood. 2012 Nov 29; 120 (23): 4482–7; doi: 10.1182/blood-2012-05-423210; Nathwani A. C., et al. Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. N Engl J Med 2011; 365 (25): 2357–2365