Komentář k update guidelines v terapii nehodgkinských lymfomů

Úvod

Vzhledem k tomu, že u NHL jde o problematiku úzkou, ale současně poměrně dynamicky se vyvíjející, vznikla potřeba doporučení pro diagnostiku a léčbu pacientů s lymfomem. Této iniciativy se chopila Kooperativní lymfomová skupina ČR (KLS) sdružující všechna akreditovaná hematoonkologická pracoviště v univerzitních nemocnicích a také některá autorizovaná onkologická pracoviště. V současné době je dostupná 10. revize „Diagnostických a léčebných postupů u nemocných s maligními lymfomy“ (1) a nyní je v přípravě aktualizace 2020. Aktuální doporučení jsou snadno dostupná na oficiálních stránkách KLS (www.lymphoma.cz).

Doporučení vs. zlatý standard

Doporučení (guidelines) vznikají v souladu s novými poznatky především na základě výsledků klinických studií. Doporučení představují spíše přehled relevantních možností léčby podložených důkazy o účinnosti a bezpečnosti než přesný návod jak léčit a za jakých podmínek. Registrace, indikační omezení a s tím související úhradová pravidla jednotlivých léčiv nebo jejich kombinací patří do kompetence Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) a plátců zdravotní péče. Doporučení tedy nemohou automaticky garantovat dostupnost všech léčebných postupů a nelze je chápat ani jako „zlatý standard“ péče.

Komentář k vybraným skupinám NHL

V následujícím textu se budeme věnovat jen několika zásadním „horkým novinkám“ z oblasti léčby NHL.

Folikulární lymfom a jiné indolentní B-lymfomy

Folikulární lymfom (FL) je nejčastější indolentní B lymfom (cca 20 % všech NHL v ČR), který se vyznačuje rekurentním průběhem, ale dlouhodobým přežitím (aktuálně je medián uváděn kolem 18 let). Základem léčby u FL klinického stadia I+II je nadále radioterapie. U pokročilých stadií je doporučeno léčit pouze pacienty s tzv. velkou masou nádoru, ostatní profitují ze sledování.

Systémová léčba byla až dosud založena na kombinaci anti-CD20 protilátky (rituximabu) s chemoterapií (CHOP, COP, bendamustin apod.). Režimy rituximab + lenalidomid (tzv. R² režimy) nabízejí alternativu chemoimunoterapie. V randomizované studii s dosud neléčeným indolentním FL byl srovnáván lenalidomid + rituximab vs. rituximab + chemo v obou ramenech s R-maintenance. Celkové 3leté přežití (OS; 94 %) i přežití bez progrese (PFS; 77–78 %) byly identické (2). Kombinaci R² lze považovat za rovnocennou režimu R + chemoterapie v 1. linii léčby FL. Tato indikace je také součástí SPC lenalidomidu, avšak nemá dosud stanovenou úhradu.

V randomizované studii s relabujícím/refrakterním indolentním B lymfomem (> 80 % FL) byla srovnávána léčba R² s rituximabem samotným. Medián doby do progrese činil 39,4 vs. 14,1 měsíce (p < 0,0001), OS bylo bez významného rozdílu. Pro skupinu s FL byl však 2letý OS byl významně lepší po R², a sice 95 % (90–98 %) vs. 86 % (79–91 %; p = 0,02) (3).

Difuzní velkobuněčný B lymfom, agresivní B lymfomy

Difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) je nejčastější podtyp NHL vůbec (cca 40 % NHL v ČR). Přibližně 50 % pacientů s DLBCL lze vyléčit jedinou linií systémové léčby na bázi chemoimunoterapie (obvykle 6–8 cyklů kombinace RCHOP), nicméně přibližně stejná část jich relabuje a asi 10 % nemocných je tzv. primárně chemorezistentních. Relapsy DLBCL jsou problém mimo jiné proto, že v době 1. relapsu mají pacienti medián věku 67 let, a tudíž potřebují léčbu nejen účinnou ale také méně toxickou. Agresivní léčbu typu alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk není možno u většiny pacientů podat, reálně se k ní dostane jen asi 20 % pacientů v 1. relapsu (4). V současné době se jeví jako potenciálně účinné jednak technologie CAR T lymfocytů (CAR-T) a také imunokonjugát polatuzumab vedotin (Polivy).

CAR-T

Léčba T lymfocyty s anti-CD19 chimerickým antigenním receptorem (CAR-T) vykazuje u rekurentních B lymfomů impozantní účinnost v řádu 40–60 % kompletních odpovědí, avšak trvání terapeutické odpovědi je vzhledem ke krátkému sledování ve studiích stále nejasné (5–9).

V léčbě se využívají 3 odlišné konstrukty: axikabtagen ciloleucel (Yescarta), tisagenlekleucel (Kymriah) a lisokabtagen maraleucel. Limitace CAR-T strategie tkví v poměrně dlouhém technologickém čase nutném k výrobě léku, který činí minimálně 3, ale v praxi obvykle 6 týdnů od odběru buněk po jejich podání.

Publikovaná data s léčbou CAR-T zatím pocházejí pouze ze studií fáze II a výsledky bývají porovnávány s historickými publikovanými údaji o přežití pacientů s refrakterním či rekurentním (R/R) DLBCL. Vzhledem k jisté selekci pacientů dané technologickým časem výroby CAR-T nejsou data v principu příliš porovnatelná s reálnou populací R/R DLBCL. Podání CAR-T je indikované pro pacienty s R/R DLBCL (eventuálně PMBL) po ≥ 2 liniích léčby. V ČR jsou v tuto chvíli registrovány dva léčivé přípravky, Yescarta a Kymriah.

Polatuzumab vedotin

Polatuzumab vedotin je konjugovaná protilátka anti-CD79b (součást B-buněčného receptoru) a monomethyl auristatinu E (MMAE) s účinkem podobným vinkristinu, ale se 100–1000násobně vyšší účinností.

Z klinického hlediska je pro R/R DLBCL zajímavá zejména kombinace bendamustin + rituximab + polatuzumab vedotin (BR+PV), která byla zkoumána v rámci randomizované studie a byla i takto oficiálně registrována (10). Design studie konvenuje s klinickou praxí a také medián věku pacientů (67 a 71 let) reflektuje obvyklou strukturu nemocných s R/R DLBCL. Studie navzdory malému počtu účastníků (40 + 40) ukázala takřka propastný rozdíl v účinnosti mezi BR a BR-PV (medián OS 4,7 vs. 12,4 měsíce).

Navzdory těmto famózním výsledkům ovšem bude třeba vyčkat na potvrzení reálnou klinickou praxí, případně na výsledky dalších studií. Porovnávané skupiny pacientů RB-PV vs. RB totiž nebyly zcela shodné. Pacienti v kontrolním rameni byli poněkud starší (medián věku 67 vs. 71 let), současně měli častěji bulky chorobu (25 vs. 37 %) a také byli častěji refrakterní k poslední léčbě (75 vs. 85 %). Rameno s RB navíc vykazovalo výrazně horší výsledky než v jiných studiích (11, 12).

CD30⁺ T-NHL

Brentuximab vedotin

T lymfomy tvoří minoritu NHL (< 10 %) a jedná se o značně heterogenní skupinu chorob. Malé soubory nemocných, obtížná diagnostika a vysoká heterogenita jsou příčinou, že po desítky let zůstal základem léčby režim CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison), eventuálně o něco účinnější CHOEP (CHOP + etoposid). Význam autologní či alogenní transplantace kostní dřeně zůstává stále nejasný (13).

V roce 2018 byly publikovány dlouho očekávané výsledky studie ECHELON2. Tato randomizovaná dvojitě zaslepená studie hodnotila efekt brentuximab vedotinu (BV) s kombinací CHOP (bez vinkristinu) v 1. linii léčby CD30⁺ T lymfomů. Brentuximab vedotin je také imunokonjugát MMAE, cílovým receptorem je zde ale struktura CD30. Antigen CD30 je konstantně exprimován u anaplastického velkobuněčného lymfomu (ALCL) a asi u 40–60 % periferních T lymfomů jinak nespecifikovaných (PTCL-NOS) a angioimunoblastových lymfomů (AITL). Studie s monoterapií s BV u CD30⁺ lymfomů přinesly poměrně zajímavé výsledky. Ve studii ECHELON2 bylo léčeno 452 pacientů, experimentální skupina (BV-CHP) vykazovala signifikantně lepší medián PFS (48,2 vs. 20,8 měsíce) a vedla také k lepšímu celkovému přežití než CHOP, avšak CHOEP ve studii porovnáván nebyl (14).

Brentuximab vedotin (Adcetris) je aktuálně registrován pro léčbu dospělých pacientů s dříve neléčeným systémovým ALCL v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (CHP) a dále k léčbě dospělých pacientů s relabujícím či refrakterním ALCL a pacientů s CD30⁺ kožním T-buněčným lymfomem po nejméně 1 předchozí systémové terapii.

Literatura:
1. Belada D., Trněný M. a kol. Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy, X. vydání. HK CREDIT, Hradec Králové, 2018. Dostupné na: www.lymphoma.cz/_uploads/attachments/KLS_guidelines_10_2018_1.pdf
2. Morschhauser F., Fowler N. H., Feugier P. et al. Rituximab plus lenalidomide in advanced untreated follicular lymphoma. N Engl J Med 2018; 379 (10): 934–947.
3. Leonard J. P., Trněný M., Izutsu K. et al. AUGMENT: a phase III study of lenalidomide plus rituximab versus placebo plus rituximab in relapsed or refractory indolent lymphoma. J Clin Oncol 2019; 37 (14): 1188–1199.
4. Janíková A., Michalka J., Bortlíček Z. et al. The interval between progression and therapy initiation is the key prognostic parameter in relapsing diffuse large B-cell lymphoma. Analysis from the Czech lymphoma study group database (NIHIL). Ann Hematol 2020 Jun 6, doi: 10.1007/s00277-020-04099-y [Epub ahead of print].
5. Kochenderfer J. N., Sommerville R. P. T., Lu T. et al. Lymphoma remissions caused by anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells are associated with high serum interleukin-15 levels. J Clin Oncol 2017; 35 (16): 1803–1813.
6. Abramson J., Gordon L., Palomba M. L. et al. Updated safety and long-term clinical outcomes in TRANSCEND NHL 001, pivotal trial of lisocabtagen maraleucel (JCAR017) in R/R aggressive NHL. J Clin Oncol 2018; 36 (15 suppl.): 7505.
7. Locke F. L., Ghobaldi A., Jacobson C. A. et al. Long-term safety and activity of axicabtabene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2019 Jan; 20 (1): 31–42.
8. Neelapu S. S., Locke F. L., Bartlett N. L. et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017; 377: 2531–2544.
9. Schuster S. J., Bishop M., Tam C. et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2019; 380: 45–56.
10. Sehn L. H., Herrera A. F., Flowers C. R. et al. Polatuzumab vedotin in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2020 Jan 10; 38 (2): 155–165.
11. Ohmachi K., Niitsu N., Uchida T. et al. Multicenter phase II study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2013; 31 (17): 2103–2109.
12. Hong J. Y., Yoon D. H., Suh C. et al. Bendamustine plus rituximab for relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Ann Hematol 2018; 97 (8): 1437–1443.
13. Janíková A, Chloupková R, Campr V et al. First-line therapy for T cell lymphomas: a retrospective population-based analysis of 906 T cell lymphoma patients. Ann Hematol 2019 Aug; 98 (8): 1961–1972.
14. Horwitz S., O’Connor O. A., Pro B. et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet 2019; 393: 229–240.