Kery cyp? Cytochrom P450 2D6 a metabolismus léčiv

Cytochrom P450 – to je rodina!

Evolučně velmi stará superrodina cytochromu P450 (CYP) získala své jméno díky schopnosti tohoto hemového proteinu pohlcovat světlo o vlnové délce 450 nm. Lidský genom obsahuje 57 potenciálně funkčních genů CYP, z nichž 12 hraje roli v metabolismu 70–80 % běžně používaných léčiv.

Prostorová struktura (viz obr.) proteinů z rodiny CYP je vysoce konzervovaná, v katalytickém centru enzymu se nachází komplex hemu, kolem něhož proteinová struktura tvoří kanál pro rozpoznání substrátu. Savčí cytochromy jsou membránové proteiny zanořené do fosfolipidové dvojvrstvy endoplazmatického retikula (ER) nebo mitochondrií.

Obr.  Krystalová struktura lidského CYP2D6 složeného ze 4 podjednotek. Komplex hemu je zobrazen neonově zeleně.

Promiskuitní CYP2D6

Lidský gen CYP2D6, umístěný na dlouhém raménku chromosomu 22, je relativně krátký. Jeho 9 exonů kóduje protein CYP2D6, který lokalizuje do ER a je exprimován zejména v játrech, mozku, intestinálních tkáních a lymfatických buňkách.

Ačkoliv CYP2D6 tvoří pouze 2–4 % celkových jaterních cytochromů, je klíčovým hráčem v metabolismu léčiv, zodpovědným za přeměnu přibližně 20 % běžně užívaných léčivých látek. Podílí se na metabolismu řady různých substrátů, od analgetik (kodein, tramadol) přes antidepresiva (paroxetin, tricyklická antidepresiva) a antihypertenziva (metoprolol, bisoprolol) až po protinádorovou léčbu (tamoxifen). Je tedy jasné, že CYP2D6 je promiskuitní farmakogen s vlivem na terapeutickou odpověď napříč širokou škálou lékařských specializací.

Rychlý, nebo pomalý metabolizátor?

Různé varianty genu CYP2D6 ovlivňují funkci translatovaného proteinu, což se projeví na rychlosti metabolismu léčiv u osob s různými variantami CYP2D6. Většina popsaných variant je dána jednonukleotidovými polymorfismy (SNP), jež se mohou nacházet v kódujících oblastech genu (pak vedou k záměnám jednotlivých aminokyselin či zkráceným variantám výsledného proteinu) nebo v intronech či promotoru (pak mohou ovlivňovat expresi proteinu nebo sestřih jeho mRNA).

Aktivita výsledného proteinu je dána haplotypem genu (souborem variant, které se společně předávají potomstvu) a metabolismus léčiv u daného jedince jeho konkrétním diplotypem (dvojicí alel genu pocházející od matky a otce). V současnosti řadíme osoby do skupin dle „statusu metabolizátora“ – pomalí metabolizátoři s velmi nízkou aktivitou enzymu, střední, extenzivní (normální) a ultrarychlí metabolizátoři.

Tento pragmatický přístup se jeví jako užitečný a průběžně se aktualizuje, jak se daří získávat nové poznatky o jednotlivých haplotypech. Odborné farmakogenetické společnosti vydávají doporučení pro jednotlivá léčiva, u kterých se předpokládá, že by mohla být neúčinná, případně mít u některých typů metabolizátorů nepřijatelnou toxicitu.

Jak to vypadá v praxi?

Metabolizační status jedince lze odhadnout na základě genetické analýzy. Přelomem v klinické praxi bylo zavedení AmpliChip − prvního testu schváleného americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), který stanovuje genotyp variant CYP2D6 a CYP2C19 spojený s jejich metabolizačními fenotypy. V poslední době se využívají komplexní testy zahrnující panely genů pro metabolizující enzymy a také některé geny související s farmakodynamikou. Jejich klinická validita byla prokázána například v terapii pacientů s farmakorezistentní depresí.

Doporučení pro využití farmakogenetických testů v psychiatrii v roce 2021 uveřejnila expertní skupina Mezinárodní společnosti pro psychiatrickou genetiku (ISPG). Využití farmakogenetických testů v klinické praxi nedávno hodnotily i české odbornice z psychiatrických klinik ve FN Brno a FN Ostrava. Došly k závěru, že stanovení genotypu a/nebo fenotypizace CYP2D6 u pacientů s psychiatrickou diagnózou, kteří nereagují na léčbu, usnadňuje a urychluje volbu další terapeutické strategie.

(este)

Zdroje:
1. Taylor C., Crosby I., Yip V. et al. A review of the important role of CYP2D6 in pharmacogenomics. Genes (Basel) 2020; 11 (11): 1295, doi: 10.3390/genes11111295.
2. de Leon J. AmpliChip CYP450 test: personalized medicine has arrived in psychiatry. Expert Rev Mol Diagn 2006; 6 (3): 277–286, doi: 10.1586/14737159.6.3.277.
3. Bradley P., Shiekh M., Mehra V. et al. Improved efficacy with targeted pharmacogenetic-guided treatment of patients with depression and anxiety: A randomized clinical trial demonstrating clinical utility. J Psychiatr Res 2018; 96: 100–107, doi: 10.1016/j.jpsychires.2017.09.024.
4. Bousman C. A., Bengesser S. A., Aitchison K. J. et al. Review and consensus on pharmacogenomic testing in psychiatry. Pharmacopsychiatry 2021; 54 (1): 5–17, doi: 10.1055/a-1288-1061.
5. Češková E., Valášková I., Pindurová E., Žourková A. Farmakogenetické testy a jejich současné využití v psychiatrické praxi. Česká a slovenská psychiatrie 2022; 118 (6): 237–239.