Jak zlepšit účinnost psychofarmakoterapie a adherenci k ní pomocí farmakogenetiky? – kazuistiky z české praxe

Úvod

Významný problém v psychiatrii stále představuje non-compliance s farmakoterapií, která se dle výzkumů týká přibližně 50 % pacientů se závažným psychiatrickým onemocněním (schizofrenií, těžkou depresivní poruchou či bipolární poruchou). Neadherence bývá spojená s nežádoucími účinky psychofarmak, jejichž prevence, časný záchyt a efektivní zvládání jsou tak klíčové. Další výzvou je potom samotná účinnost medikace. Rezistence na léčbu se vyskytuje u 20–60 % pacientů s psychiatrickými poruchami.

K optimalizaci předepisování medikace nyní může přispět farmakogenetické testování, díky němuž lze lépe předpovídat klinickou odpověď i nežádoucí účinky. Genetická variabilita jedince totiž individuálně ovlivňuje enzymy spojené s metabolismem psychofarmak.

Kazuistika 1

36letá žena byla před přijetím na psychiatrii hospitalizována pro nespecifické neurologické potíže – hemiparestezie s fosfény bez topického neurologického deficitu a bez průkazu patologie s pomocí zobrazovacích metod a předkolapsový stav při gynekologickém vyšetření. Jinak se jednalo o somaticky zdravou pacientku.

Od roku 2020 se u ní opakovaně objevovaly panické ataky, řešeny cestou praktického lékaře, psychiatra, psychologa. Na psychiatrii byla transportována ZZS pro polymorfní somatické potíže, úzkost a suicidální ideace. Při vyšetření byla patrná tenze, anxieta, lakrimace, labilní emotivita. Při pohovorech zjevně nedůvěra vůči medikaci. Opakovaně referuje o četných nespecifických potížích i při minimálním navýšení antidepresiva. Dosud užívala escitalopram v nízké dávce, avšak změnu na jiné antidepresivum si nepřeje.

Provedena psychoedukace, probíráme možnost, že nelze vyloučit psychosomatické potíže. Pozorovali jsme i významný podíl osobnostní problematiky. Po navýšení escitalopramu na 10 gtt. p.o. toto dávkování zvládá. Domlouváme se na dimisi a pokračování léčby ambulantní cestou.

Nabídnuta možnost farmakogenetického vyšetření, pacientka nabídku vnímá pozitivně, jako zájem lékaře o hledání cest ke zlepšení jejího stavu. Byla zjištěna zvýšená metabolizace substrátů CYP2C19, s normální aktivitou izoenzymu CYP2D6. Z praktického hlediska to znamená, že pacientka je rychlým metabolizátorem a očekávané hladiny léků metabolizovaných izoenzymem CYP2C19 mohou být snížené až o 80 %. U escitalopramu je riziko nedostatečné účinnosti, lze používat až 150 % maximální dávky. Možný nedostatečný účinek může být i u sertralinu nebo diazepamu (což je důležité při zvládání stavů masivní anxiety do budoucna, kde v úvahu připadá volba jiného anxiolytika). Naopak neovlivněn je metabolismus trazodonu a mirtazapinu.

Pacientka byla seznámena s výsledky, probíráme vhodnost úpravy medikace – možnost podání vyšších dávek nebo změnu účinné látky. V této situaci je velkou výhodou objektivita vyšetření, která umožňuje u určité skupiny pacientů zdůraznit nutnost i psychoterapeutického přístupu při intoleranci široké škály psychofarmak a s nespecifickými obtížemi.

Kazuistika 2

61letý muž byl opakovaně hospitalizován na akutním psychiatrickém oddělení pro těžkou depresivní epizodu s psychotickými příznaky. Dohromady absolvoval 7 pobytů na akutním oddělení a 2 na oddělení psychoterapeutickém. První duševní potíže se u něj objevily ve věku 51 let, kdy po traumatizující události vznikla depresivní epizoda, která následně dosáhla i psychotické hloubky.

Farmakoterapie byla zahájena sertralinem, olanzapinem a bromazepamem. Sertralin byl bez efektu, olanzapin pacient spontánně vysadil. Proběhla změna antidepresivní terapie na venlafaxin, do medikace navrácen olanzapin pod clonou alprazolamu s pozvolným uvolňováním. Po propuštění z akutního oddělení byl ambulantním psychiatrem venlafaxin vysazen a místo něj nasazen vortioxetin. Následně došlo ke switchi z vortioxetinu na escitalopram v kombinaci s aripiprazolem, také byl nasazen kvetiapin do večerní medikace. Z důvodu minimálního zlepšení psychického stavu došlo znovu k úpravě medikace – ponechán escitalopram, vysazen aripiprazol a kvetiapin, nasazen olanzapin, s částečným efektem. V roce 2023 pacient absolvoval elektrokonvulzivní terapii na medikaci escitalopramem, risperidonem, mirtazapinem a aripiprazolem, nicméně došlo pouze k částečné stabilizaci stavu.

Pro dlouhodobý nedostatečný účinek medikace byla pacientovi nabídnuta možnost farmakogenetického vyšetření. Na jeho základě byla zjištěna nulová aktivita izoenzymu CYP2D6, jde tedy o pomalého metabolizátora. Očekávané hladiny léků metabolizovaných izoenzymem CYP2D6 tak mohou být zvýšené až 5násobně. Aktivita izoenzymu CYP2C19 byla naopak zvýšená – v tomto případě je pacient rychlým metabolizátorem. Očekávané hladiny léků metabolizovaných izoenzymem CYP2C19 tak mohou být snížené až o 80 %. V praxi to znamená nutnost podání až 150 % maximální dávky escitalopramu, na druhé straně je vhodné snížit dávku risperidonu a aripiprazolu. 

Po obdržení výsledků ambulantní psychiatr upravuje medikaci následovně: aripiprazol 15 mg, escitalopram 30 mg (navýšen z 20 mg po domluvě s klinickým farmakologem), mirtazapin 45 mg, risperidon 2 mg (snížen ze 6 mg). Později pro extrapyramidové symptomy ukončena léčba risperidonem.

Kazuistika 3

44letá pacientka je dlouhodobě sledována pro paranoidní schizofrenii. K prvnímu kontaktu s psychiatrií u ní došlo ve věku 31 let, kdy byla hospitalizována na akutním psychiatrickém oddělení s diagnózou akutní psychotické poruchy. Další rok, během druhé hospitalizace, byla stanovena diagnóza paranoidní schizofrenie. Následovaly 3 další hospitalizace při non-compliance s léčbou. V období mezi hospitalizacemi byla pacientka v péči různých ambulantních psychiatrů v několika krajích a vždy docházelo ke změně psychiatra pod vlivem bludné produkce. Po stabilizaci stavu na oddělení podepisuje negativní reverz a souhlasí s docházením na pravidelné ambulantní kontroly. Dimitována na medikaci klozapinem v denní dávce 150 mg.

Po dimisi nicméně pacientka klozapin vysazuje, protože se domnívá, že má nežádoucí účinky, které se však nepodařilo objektivně prokázat. V průběhu ambulantní léčby byl zvolen perorální haloperidol s následnou výměnou za risperidon, perorální forma aripiprazolu, kvetiapin, biperiden a depotní zuklopenthixol. Během 2 let léčby přetrvávají intermitentní auditivní halucinace, únava a vulnerabilita při zátěži. Pacientce je opakovaně nabízena stabilizační hospitalizace, kterou však odmítá, stejně tak elektrokonvulzivní léčbu. 

V roce 2022 dochází ke zmírnění obtíží, dokonce se podařilo dosáhnout i ústupu poruch vnímání, přetrvávala únava. Ke změně stavu došlo v roce 2023, kdy se pod vlivem nové exogenní zátěže (onemocnění v rodině) vrátily auditivní halucinace a nesystematizované bludné produkce. V léčbě byla nyní nasazena kombinace risperidonu v denní dávce 5 mg, aripiprazolu 15 mg denně, kvetiapinu 200 mg tbl. p.o. 0-0-1, zuklopenthixolu depot 1 amp. i.m à 14 dní a biperidenu. Při pokusech o navýšení aripiprazolu na 30 mg nebo při vyšších dávkách risperidonu pacientka udává NÚ.

Po společné domluvě bylo rozhodnuto o farmakogenetickém vyšetření. To ukázalo výrazně sníženou metabolizaci substrátů CYP2D6 a zvýšenou u substrátů CYP2C19. Aktivita izoenzymu CYP2D6 je nulová, pacientka je pomalým metabolizátorem. Lze očekávat až 5násobně zvýšené hladiny léků metabolizovaných touto cestou. Aktivita izoenzymu CYP2C19 je naopak zvýšená – jde o rychlého metabolizátora, očekávané hladiny léků metabolizovaných izoenzymem CYP2C19 mohou být snížené až o 80 %. V praxi to znamená, že u zuklopenthixolu, aripiprazolu, risperidonu a haloperidolu lze očekávat zvýšené hladiny (u zuklopenthixolu stačí cca 50 % běžné dávky). Lze očekávat i nedostatečný účinek diazepamu (což je znovu důležité při volbě medikace ke zvládnutí akutních stavů, zvláště u takto závažné choroby). 

Na základě výsledků vyšetření byla provedena následující úprava medikace: navýšen kvetiapin na 400 mg denně, aripiprazol zůstal na 15 mg 1× denně, risperidon postupně vysazen. Po změně medikace během několika měsíců dochází k odeznění únavy, zlepšení kvality života, žena je zároveň bez poruch vnímání a bludné produkce i přes přetrvávající exogenní zátěž.

Před provedením vyšetření dostávala medikaci, která sice nepřekročila běžnou doporučenou dávku, avšak pro ni již byla nadprahová. Nyní je spokojená, protože se podařilo vyhovět jejímu dlouhodobému požadavku na snížení dávky. Díky znalosti jejího genetického profilu bychom měli být schopni lépe zvládnout i eventuální dekompenzaci.

Závěr

Všichni pacienti kladně hodnotili zájem lékaře o úpravu medikace. Vnímají to jako společnou snahu o zvládnutí náročné situace, což přispívá ke zlepšení jejich adherence k léčbě. Provedení farmakogenetického vyšetření spolu s aktuálními poznatky o farmakokinetice tak představuje unikátní možnost jak snížit počet pacientů s non-compliance s farmakoterapií a zlepšit kvalitu jejich života. Využití těchto znalostí a metod by mělo postupně vést k tomu, že budeme schopní navrhnout personalizované terapeutické postupy, které optimalizují výsledky a zároveň minimalizují rizika léčby.

Na závěr je třeba zdůraznit, že se jedná se o týmovou práci – vedle genetiky je důležitá konzultace s klinickým farmakologem a zapojení ambulantních specialistů. Nesmíme zapomenout ani na edukaci rodin pacientů či pracovníků center duševního zdraví. 

Alexander Dorofeev
Psychiatrická nemocnice Horní Beřkovice

Literatura:
1. Semahegn A., Torpey K., Manu, A. et al. Psychotropic medication non-adherence and its associated factors among patients with major psychiatric disorders: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 2020; 9 (1): 17, doi: 10.1186/s13643-020-1274-3.
2. Dibonaventura M., Gabriel S., Dupclay L et al. A patient perspective of the impact of medication side effects on adherence: results of a cross-sectional nationwide survey of patients with schizophrenia. BMC Psychiatry 2012; 12: 20, doi: 10.1186/1471-244X-12-20.
3. Porcelli S., Drago A., Fabbri C. et al. Pharmacogenetics of antidepressant response. J Psychiatry Neurosci 2011; 36 (2): 87−113, doi: 10.1503/jpn.100059.
4. Altar C. A., Carhart J. M., Allen J. D. et al. Clinical validity: combinatorial pharmacogenomics predicts antidepressant responses and healthcare utilizations better than single gene phenotypes. Pharmacogenomics J 2015; 15 (5): 443−451, doi: 10.1038/tpj.2014.85.
5. van Westrhenen R., Aitchison K. J., Ingelman-Sundberg M., Jukić M. M. Pharmacogenomics of antidepressant and antipsychotic treatment: how far have we got and where are we going? Front Psychiatry 2020; 11: 94, doi: 10.3389/fpsyt.2020.00094.