Hledání rovnováhy mezi intrakraniální účinností a nežádoucími účinky inhibice kinázy ALK

Delší přežití bez progrese v CNS

Lorlatinib patří mezi nejúčinnější inhibitory ALK. Působí i navzdory nejčastějším mutacím, které vyvolávají rezistenci k jiným inhibitorům ALK, a je schopen prostupovat hematoencefalickou bariérou. V klinických hodnoceních se potvrdila jeho účinnost nejprve u předléčených pacientů, později také v 1. linii léčby NSCLC.

O designu a výsledcích studie CROWN, ve které byl lorlatinib podáván pacientům dosud neléčeným inhibitory ALK, jsme informovali v jednom z předchozích článků. Nedávno byla publikována post hoc analýza dat z této studie zaměřená právě na intrakraniální účinnost a bezpečnost lorlatinibu.

V této analýze se potvrdilo, že lorlatinib potlačuje vznik a rozvoj metastáz v centrálním nervovém systému (CNS). Kumulativní incidence progresí v CNS za 12 měsíců dosáhla u pacientů bez mozkových metastáz (MM) na počátku studie 1 % u léčených lorlatinibem a 18 % u léčených krizotinibem (poměr rizik [HR] 0,05; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,01–0,42). Ve skupině nemocných s již přítomnými MM to bylo 7 % na lorlatinibu a 72 % na krizotinibu (HR 0,07; 95% CI 0,02–0,24).

Nežádoucí účinky léčby

Jak při užívání lorlatinibu, tak ostatních inhibitorů ALK prostupujících hematoencefalickou membránou se u pacientů mohou objevit neuropsychiatrické nežádoucí účinky. Ve studiích bylo popsáno ovlivnění kognitivních schopností (zhoršení paměti, pozornosti, orientace), nálady (úzkost, deprese, střídání nálad, podrážděnost), řeči (poruchy artikulace, zpomalení řeči) a vznik psychózy. Mechanismus, jakým k těmto NÚ dochází, není dosud jasný.

V klinickém hodnocení CROWN zaznamenalo neuropsychiatrickou nežádoucí příhodu 35 % účastníků. Výskyt byl mírně vyšší u pacientů s MM na počátku studie. Z post hoc analýzy vyplynulo, že nejdříve nastupují afektivní poruchy a psychotické příznaky (přibližně po 5–6 týdnech léčby), zatímco kognitivní potíže a poruchy řeči se dostavují později (asi po 3 měsících). Většina příhod byla intenzity mírné (grade 1; 62 %) nebo středně těžké (grade 2; 29 %). Zachyceno bylo 6 těžších příhod (grade 3) – zmatenost (u 2 osob), kognitivní porucha, podrážděnost, bipolární porucha a porucha řeči.

Zvládání NÚ

Více než polovina (62 %) nežádoucích příhod v oblasti CNS nevyžadovala žádný lékařský zásah, 53 % z těchto příhod spontánně odeznělo. K ukončení léčby došlo u 2 pacientů z důvodu zmatenosti. Ve 23 % případů byla provedena úprava dávkování (přerušení léčby, snížení dávky nebo kombinace obojího). Tento postup zatím nijak neovlivnil účinnost léčby, avšak data jsou dostupná pouze z krátkodobého sledování pacientů s redukcí dávky (16 týdnů), a nelze se na ně tedy spolehnout. Je ovšem možné, že se tento výsledek v budoucnu potvrdí, neboť ve studii fáze I/II se prokázalo, že objektivní míra odpovědi na léčbu včetně intrakraniální odpovědi není závislá na plazmatických koncentracích lorlatinibu.

45 % neuropsychiatrických nežádoucích příhod, které nevyžadovaly léčbu, neodeznělo. Těmto příhodám bude třeba věnovat pozornost a vypracovat doporučení k jejich managementu, i když byly většinově jen mírné intenzity. Jejich přetrvávání má totiž nepříznivý dopad na každodenní život pacienta i jeho blízkých. V post hoc analýze studie CROWN sice výskyt neuropsychiatrických příznaků neměl negativní vliv na kvalitu života pacientů, ale z jiných výzkumů vyplývá, že tyto NÚ nejsou v onkologii dostatečně sledovány a hlášeny, a to jak ze strany pacientů, tak i lékařů.

Závěr

Lorlatinib podávaný v 1. linii léčby ALK⁺ NSCLC přináší významný benefit v podobě vysoké účinnosti v CNS i mimo něj. Je vhodný jak u nemocných s mozkovými metastázami na počátku léčby, tak u pacientů bez nich. Prodloužení života, které je lorlatinib schopen přinést, nesmí jít na úkor jeho kvality, a proto je nezbytné věnovat se rovněž problematice neuropsychiatrických nežádoucích účinků léčby. Ze studií zatím vyplývá, že přibližně polovina těchto nepříznivých reakcí odezní sama bez zásahu, další část je dobře zvladatelná úpravou dávkování.

(jam)

Zdroje:
1. Solomon B. J., Bauer T. M., Ou S. H. I. et al. Post hoc analysis of lorlatinib intracranial efficacy and safety in patients with ALK-positive advanced non–small-cell lung cancer from the phase III CROWN study. J Clin Oncol 2022; 40 (31): 3593–3602, doi: 10.1200/JCO.21.02278.
2. Pérol M., Swalduz A. Lorlatinib in frontline therapy for ALK⁺ advanced non–small-cell lung cancer: still a matter of debate? J Clin Oncol 2022; 40 (31): 3564–3568, doi: 10.1200/JCO.22.00859.