Vliv 3 různých dávek trazodonu na délku intervalu QT

Úvod

Trazodon se vyznačuje multifunkčním mechanismem účinku a jedinečnou terapeutickou flexibilitou. Je indikovaný k léčbě velké depresivní poruchy spojené s úzkostí nebo bez ní. Účinkuje proti široké škále komorbidit deprese a v nedepresivních indikacích jako úzkost, nespavost, demence, Alzheimerova choroba, zneužívání návykových látek, schizofrenie, bulimie a fibromyalgie.

Jeho kardiovaskulární bezpečnostní profil se jeví jako příznivý, avšak in vitro vykazuje silnou inhibici draslíkových kanálů, což koreluje s prodloužením intervalu QT/QTc. Cílem švýcarské randomizované dvojitě zaslepené zkřížené studie fáze I proto bylo zhodnotit účinek 3 různých jednotlivých dávek trazodonu na interval QT u zdravých dobrovolníků.

Metodika studie

Studii absolvovalo 17 účastníků. Trazodon byl podáván jako 6% perorální roztok trazodon-hydrochloridu. Dobrovolníci dostali dávku 20, 60 a 140 mg trazodonu, placebo jako negativní kontrolu a 400 mg moxifloxacinu jako pozitivní kontrolu vždy po 7denní vymývací fázi. Trazodon a placebo byly podávány dvojitě zaslepeným způsobem, moxifloxacin bez zaslepení.

Primárním cílem bylo vyhodnocení vztahu mezi plazmatickou koncentrací trazodonu a změnou intervalu QT podle Fridericiovy rovnice (QTcF) po zohlednění změny intervalu QT, ke které došlo při podání placeba. EKG bylo odečítáno vždy během 24 hodin po podání dávky a porovnáno se záznamem před dávkou.

Výsledky

Naměřená maximální koncentrace (C_max) trazodonu činila 413,4 ng/ml při dávce 20 mg, 1269,0 ng/ml při dávce 60 mg a 2083,5 ng/ml při dávce 140 mg. K uvedeným C_max trazodonu byly zjištěny hodnoty ΔΔQTcF 4,5 ms, 12,3 ms, resp. 19,8 ms. U dávky 20 mg k prodloužení QTc nedošlo. Horní hraníce 90% intervalu spolehlivosti přesáhla 10 ms (uvedeno v pokynu E14) až u dávek 60 a 140 mg. Vzhledem k podávání trazodonu nalačno se jedná o vyhodnocení účinku, který by mohl nastat v nejhorším případě. Nebyl zjištěn významný vliv trazodonu na srdeční frekvenci či na délku intervalů PR a QRS ani klinicky významné nové morfologické změny.

Závěr

Tato moxifloxacinem a placebem kontrolovaná studie provedená u zdravých dobrovolníků prokázala, že trazodon ve 3 různých jednotlivých dávkách má mírný, na dávce závislý účinek na repolarizaci srdce, který nepředstavuje klinické riziko komorové proarytmie. Opatrnost se doporučuje pouze při souběžném užívání léků, které prodlužují QT nebo zvyšují expozici trazodonu.

(lkt)

Zdroje: Tellone V., Rosignoli M. T., Picollo R. et al. Effect of 3 single doses of trazodone on QTc interval in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2020 Jun 2, doi: 10.1002/jcph.1640 [Epub ahead of print].