Co přinesl patent na syntézu vysoce purifikovaného trazodonu?

Úvod

Při výrobě léčiv je nutné vždy počítat s tím, že výsledným produktem nikdy nebude 100% čistá látka. Cílem podmínek a průběhu syntézy je přiblížit se tomuto ideálnímu stavu, avšak léčivé látky obvykle obsahují jisté množství nečistot. Těmi mohou být nečistoty výchozích surovin, meziprodukty chemických reakcí nebo rezidua reaktantů vstupujících do syntézy. Každá léčivá látka má schválený limit obsahu přesně definovaných nečistot. Ty totiž mohou vykazovat biologické účinky, a proto je nutné je v procesu výroby identifikovat a kvantifikovat. Důležité je také testovat a analyzovat jejich možný vliv na lidský organismus.

Multimodální trazodon a jeho výroba

Trazodon se řadí mezi multimodální antidepresiva s kombinovaným serotonergním účinkem. Jedná se o antagonistu serotoninového receptoru 5-HT_2A a inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SARI). V nízkých dávkách působí hypnosedativně, ve vyšších se projevuje antidepresivní účinek.

Trazodon se nejčastěji využívá ve formě hydrochloridu (trazodon-HCl). Syntéza trazodonu a trazodonu-HCl se skládá z několika mezikroků – reakcí, do nichž vstupují jako reaktanty alkylační látky s prokázanou nebo suspektní genotoxicitou, jejichž rezidua je možné najít ve výsledném produktu. Patent společnosti Angelini podaný v roce 2008 představuje optimalizaci syntézy s dosažením vysoce purifikovaného trazodonu a trazodon-hydrochloridu s < 15 ppm těchto genotoxických látek. Dříve registrované patenty sice uvádějí hned několik způsobů výroby trazodonu, respektive trazodon-HCl, pomocí nich však nebylo možné získat produkt s nižší koncentrací alkylačních látek. Nejnovější patent tak přináší výhodu eliminace těchto reziduí za zachování vysoké výtěžnosti syntézy.

Výskyt alkylačních látek ve finálním produktu

Alkylační látky způsobují změny ve struktuře DNA a její expresi. Vysoká expozice těmto látkám zvyšuje riziko vzniku nádorových onemocnění, a proto je žádoucí dosáhnout dostupnými technologickými procesy jejich co nejmenšího možného obsahu ve finálním produktu.

Toxikologický práh pro požití těchto látek činí 1,5 μg denně. Při předpokládané denní dávce 100 mg trazodon-HCl je přijatelné množství zbytkových alkylačních látek < 15 ppm. Pokud však uvažujeme, že bude pacient užívat maximální denní dávku 600 mg trazodon-HCl/den, je nutné dosáhnout ještě nižšího množství reziduí v produktu, a to < 2,5 ppm.

Popis patentu

Nejčastějšími nečistotami přítomnými ve vyrobeném trazodonu jsou o 2,2-dichlorethylamin, 1-brom-3-chlorpropan a N-(3-chlorfenyl)-N’-(3-chlorpropyl)-piperazin. Chemici společnosti Angelini zjistili, že přidáním zásaditého vodného roztoku k roztoku trazodonu v organickém rozpouštědle lze dosáhnout významného snížení reziduí těchto alkylačních látek v roztoku trazodonu. Patent tak popisuje a dále specifikuje proces přečistění sestávající z následujících kroků:

• příprava organické fáze obsahující trazodon v ≥ 1 organickém rozpouštědle;
• příprava vodné fáze obsahující ≥ 1 základní sloučeninu;
• zahřívání při teplotě min. 40 °C po dobu min. 30 minut;
• oddělení organické od vodné fáze, získání trazodonu;
• acidifikace získaného trazodonu kyselinou chlorovodíkovou a získání trazodon-hydrochloridu.

Vysoká čistota získaného trazodonu

Výrobní proces podle tohoto patentu umožňuje jednoznačné snížení obsahu škodlivých alkylačních látek ve finálním produktu na < 15 ppm. Při dodržování technologických procesů lze dosáhnout purifikovaného trazodonu s obsahem alkylačních látek pod 10 ppm, nebo dokonce až pod 2,5 ppm. Za ideálních podmínek proces umožňuje redukci množství genotoxických alkylačních látek ve finálním produktu až na < 1 ppm. Kromě signifikantní redukce obsahu genotoxických látek je také zachovaný vysoký výtěžek konečného produktu, a to > 85 %, v ideálním případě > 90 %.

Závěr

Výroba vysoce purifikovaného trazodonu patentem danými způsoby zaručuje vysokou výtěžnost s maximální koncentrací genotoxických alkylačních látek < 15 ppm.

(lexi)

Zdroj: Marchetti M., Iacoangeli T., Ciottoli G. B., Biondi G. Trazodone and trazodone hydrochloride in purified form. EP2178850B1. Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco, 2014.