Spojuje plíce a játra: deficit alfa-1-antitrypsinu

Alfa-1-antitrypsin

Alfa-1-antitrypsin (AAT) je protein ze skupiny alfa-1-globulinů kódovaný genem SERPINA1. Jeho přirozenou funkcí je antiproteázová aktivita. V krvi inhibuje například trypsin, chymotrypsin, trombin, plazmin nebo urokinázu. Klinicky nejvýznamnější je však inhibice elastázy neutrofilů a kolagenázy. AAT je také pozitivním reaktantem akutní fáze. Převážná část AAT je syntetizována na endoplazmatickém retikulu jaterních buněk. Existují však i místa mimojaterní syntézy AAT (monocyty, bronchoalveolární makrofágy nebo epitelové buňky plic a střev).

Epidemiologie

Deficit AAT je poměrně rozšířený – nejvíce v Evropě a Severní Americe. Vyskytuje se však globálně a u všech ras či etnik. V evropské populaci se frekvence homozygotní (manifestní) formy deficitu AAT odhaduje na 0,01–0,02 %. Incidencí deficitu AAT se zabývalo několik velkých populačních studií. Jedna z největších se uskutečnila v Evropě, konkrétně ve Švédsku. Incidence odpovídala přibližně poměru 1 : 1600 novorozenců.

Celosvětově je lidí s různými genotypy souvisejícími s deficitem AAT (včetně přenašečů) více než 100 milionů. Konkrétně přenašečů je cca 116 milionů. Onemocněními souvisejícími s deficitem AAT pak trpí přibližně 3,4 milionů lidí. Čísla to rozhodně nejsou zanedbatelná.

Klinické projevy

Genetických variant (genotypů) onemocnění je několik, stejně jako konkrétních podob narušení tvorby alfa-1-antitrypsinu (fenotypů). Svou roli hrají i faktory jedince a prostředí – klinická manifestace je proto velmi variabilní. Onemocnění probíhá nejčastěji pod obrazem těžkého emfyzému plic nebo poškození jater, u některých nemocných může dojít jak k postižení plic, tak jater. S diagnostikou bývá vzhledem k různorodým projevům často problém, onemocnění se zaměňuje za jiné klinické jednotky. Průměrná doba od prvních příznaků (obvykle dušnosti) ke stanovení diagnózy se pohybuje přibližně mezi 5 a 8 lety.

Jaterní poškození vzniká v důsledku nahromadění abnormálního AAT. Lze ho řadit mezi střádavé lyzosomové choroby. Čím větší je množství nahromaděného abnormálního AAT, tím větší je poškození jater. Nejprve dochází ke zvýšení sérové hladiny aminotransferáz a cholestatické žloutence. Později se pomalu vyvíjí jaterní cirhóza. Tíži jaterního postižení zhoršují i další faktory, zejména užívání hepatotoxických léků, pravidelný příjem alkoholu a virová onemocnění.

Příčinou onemocnění plic je nedostatečná inhibice proteáz. Plicní onemocnění spojené s deficitem AAT se vyskytuje převážně u dospělých. Genetický deficit AAT je spojován s emfyzémem plic, ale také s bronchiálním astmatem a bronchiektaziemi. Velmi důležitým nepříznivým faktorem ovlivňující rozvoj plicního emfyzému je kouření.

Diagnostika a sledování

Prvním krokem v diagnostice je zjištění poklesu alfa-1-globulinové frakce v séru pod 2 %. Možné je i kvantitativní stanovení AAT v séru, má však vysokou variabilitu. Kompletní diagnózu dává pouze stanovení fenotypu. Histologicky lze v jaterním punktátu prokázat PAS-pozitivní inkluze obsahující AAT. Diagnózu potvrdí molekulární vyšetření. Pomýšlet na deficit AAT je vhodné zejména u:

• malých dětí s ikterem přetrvávajícím déle než 2 týdny po porodu;
• při známkách jaterního onemocnění u dětí;
• u nekuřáků mladších 40 let se známkami plicního emfyzému (rozvoj dušnosti, chronický kašel nebo bronchitida, namáhavé dýchání);
• u příbuzných osob s deficitem AAT;
• v diferenciální diagnostice u dospělých nemocných s přítomností chronické hepatitidy, jaterní cirhózy nebo portální hypertenze nejasné etiologie.

Terapie

V současné době lék na závažné poškození jater v důsledku deficitu AAT neexistuje. Substituční léčba u jaterního poškození není indikovaná. Hlavním úkolem tedy zůstává určení správného času pro transplantaci jater. Ten je dán zejména progredující jaterní dysfunkcí.

Léčení plicního onemocnění spojeného s deficitem AAT spočívá v substituční infuzní terapii purifikovaným lidským alfa-1-antitrypsinem, k němuž se přidává standardní terapie chronické obstrukční plicní nemoci. V současné době jsou ve stadiu vývoje nové slibné metody zaměřující se na úpravu abnormálního AAT a metody genové terapie přímo ovlivňující příčinnou mutaci. Důležitý je zákaz kouření jako prevence rozvoje emfyzému a k prodloužení přežití.

(dos)

Zdroje:
1. Greene C. M., Marciniak S. J., Teckman J. et al. α1-Antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers 2016; 2: 16051, doi: 10.1038/nrdp.2016.51.
2. Husová L.,  Dastych M. jr.,  Kunertová E. a kol. Jaterní postižení při deficitu alfa-1-antitrypsinu. Vnitřní lékařství 2005; 51 (1): 101−105.
3. Hersh C. P. Diagnosing alpha-1 antitrypsin deficiency: the first step in precision medicine. F1000Res 2017 Nov 27; 6: 2049, doi: 10.12688/f1000research.12399.1.
4. Greulich T., Nell C., Hohmann D. et al. The prevalence of diagnosed α1-antitrypsin deficiency and its comorbidities: results from a large population-based database. Eur Respir J 2017 Jan 4; 49 (1), pii: 1600154, doi: 10.1183/13993003.00154-2016.
5. Lab Tests Online. Alfa-1-antitrypsin. Dostupné na www.labtestsonline.cz/alfa-1-antitrypsin.html