Inklisiran je nový typ subkutánně podávaného hypolipidemika, které snižuje hladinu proproteinkonvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9). Inhibice PCSK9 se v posledních letech stala osvědčeným terapeutickým cílem u pacientů, u nichž se nedaří dosáhnout snížení KV rizika pomocí konvenční terapie, zejména statinové.
Inklisiran je indikovaný u dospělých pacientů s primární hypercholesterolémií (heterozygotní familiární a nefamiliární formou) nebo smíšenou dyslipidémií jako modalita doplňující dietní opatření. Je možné jej kombinovat se statinem nebo i statinem v kombinaci s jiným hypolipidemikem u pacientů, u nichž se nedaří dosáhnout cílových hodnot LDL-c. Monoterapie inklisiranem nebo kombinovaná terapie s jiným hypolipidemikem je možná v případě intolerance či kontraindikace statinové léčby.
Zásadní výhodu představuje režim dávkování díky dlouhodobému účinku inklisiranu v hepatocytech. Doporučená iniciální dávka činí 284 mg v podobě jednorázové subkutánní injekce, přičemž další dávka je doporučena po 3 měsících a poté každých 6 měsíců. Z výsledků dostupných klinických studií vyplývá, že jediným nežádoucím účinkem spojeným s podáváním inklisiranu je reakce v místě vpichu.
Inklisiran je výsledkem dlouhodobého a náročného procesu vývoje malých interferujících molekul RNA (siRNA) pro terapeutické použití. Jedná se o inovativní molekulu, která je chemicky modifikovaná k dosažení výhodnějších farmakokinetických a farmakodynamických vlastností.
Mezi chemické modifikace patří 2′-fluoro a 2′-O-methyl modifikace zvyšující stabilitu sloučeniny, změna ve fosfodiesterové páteři sloužící k ochraně před degradací jaterními exonukleázami a konjugace na sense vláknu s triantenárním N-acetylgalaktosaminem sloužící k cílenému transportu do hepatocytů. Inklisiran se díky této konjugaci váže na asialoglykoproteinové receptory (ASPGR) hojně zastoupené na povrchu hepatocytů, čímž dochází ke zlepšení jeho intracelulární absorpce.
Molekula inklisiranu využívá přirozenou cestu interference RNA tím, že se intracelulárně v hepatocytech váže na umlčovací komplex indukovaný RNA (RISC), což vede ke specifickému štěpení molekul mRNA kódujících PCSK9. Štěpená mRNA je tímto způsobem degradovaná, není k dispozici pro translaci proteinu PCSK9, a tím dochází k snížení syntézy PCSK9. Snížená dostupnost PCSK9 pro receptory LDL na povrchu hepatocytů vede k jejich snížené degradaci v lyzosomech, zvýšenému obnovování receptorů LDL, a tím ke zvýšené absorpci LDL-c z cirkulace.
Účinnost a bezpečnost inklisiranu vedoucí k registraci léčivého přípravku byla ověřena především sérií studií ORION. Mezi nejvýznamnější recentně publikované patří studie ORION-9, -10 a -11. V klinické studii fáze III ORION-9 byli pacienti s heterozygotní formou familiární hypercholesterolémie (n = 482) randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii inklisiranem v dávce 300 mg nebo k podávání placeba, a to v 1. den a dále pak v 90., 270. a 450. dni. V 510. dni byl pozorován pokles hladiny LDL-c ve skupině na inklisiranu o 39,7 % oproti výchozím hodnotám, v placebové skupině byl naopak pozorován nárůst o 8,2 % (p < 0,001). Taktéž byl patrný rozdíl v dosažené hladině LDL-c mezi 90. a 540. dnem studie − ve skupině na inklisiranu došlo k poklesu hodnot o 38,1 %, v placebové skupině k nárůstu o 6,2 % (p < 0,001). K výraznému snížení hladin LDL-c došlo u všech genotypů familiární hypercholesterolémie, přičemž bezpečnostní profil léčby byl srovnatelný s podáváním placeba.
K obdobným výsledkům dospěly i placebem kontrolované klinické studie ORION-10 (n = 1561), do které byli zařazeni pacienti s KV onemocněním, a studie ORION-11 (n = 1617) u pacientů s aterosklerotickým KV onemocněním nebo ekvivalentem tohoto rizika se zvýšenou hladinou LDL-c navzdory maximálním tolerovaným dávkám statinů. V 510. dni bylo ve studii ORION-10 pozorováno snížení hladiny LDL-c o 52,3 %, ve studii ORION-11 o 49,9 % (p < 0,001 pro všechna srovnání oproti placebu). Výskyt nežádoucích příhod byl v obou studiích obdobný a prakticky srovnatelný s placebem, až na vyšší podíl reakcí v místě vpichu, které však byly obecně mírného a přechodného rázu (2,6 vs. 0,9 % ve studii ORION-10; 4,7 vs. 0,5 % ve studii ORION-11).
Inklisiran je dvouvláknová malá interferující molekula siRNA snižující hladinu LDL cholesterolu v krvi prostřednictvím přirozeného interferenčního mechanismu syntézy PCSK9 v hepatocytech. Nespornou výhodou přípravku je kromě příznivého bezpečnostního profilu také dávkování po několika měsících díky dlouhodobému působení léku v organismu, což může významně zvýšit adherenci k terapii.
(holi)
Zdroje:
1. Slíva J. Inklisiran: inovativní přístup v léčbě dyslipidemie. Svět praktické medicíny 2021; 2 (3): 63–66.
2. Hu B., Zhong L., Weng Y. et al. Therapeutic siRNA: state of the art. Signal Transduct Target Ther 2020; 5 (1): 101, doi: 10.1038/s41392-020-0207-x.
3. Wang N., Tall A. R. A new approach to PCSK9 therapeutics. Circ Res 2017; 120 (7): 1063–1065, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310610.
4. Fitzgerald K., White S., Borodovsky A. et al. A highly durable RNAi therapeutic inhibitor of PCSK9. N Engl J Med 2017; 376 (1): 41–51, doi: 10.1056/NEJMoa1609243.
5. Khvorova A. Oligonucleotide therapeutics – a new class of cholesterol-lowering drugs. N Engl J Med 2017; 376 (1): 4–7., doi: 10.1056/NEJMp1614154.
6. Sinning D., Landmesser U. Low-density lipoprotein-cholesterol lowering strategies for prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: focus on siRNA treatment targeting PCSK9 (inclisiran). Curr Cardiol Rep 2020; 22 (12): 176, doi: 10.1007/s11886-020-01427-6.
