Význam detekce minimální reziduální nemoci v terapii CLL
Množství leukemických buněk, které zůstávají v těle nemocných pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) po ukončení léčby, může být kvantifikováno metodami pro detekci minimální reziduální nemoci (MRN) s 1000× vyšší citlivostí ve srovnání s klinickým stagingem. Přinášíme přehled významu MRN v hodnocení prognózy pacientů s CLL a aktuální situace ohledně možnosti využití statusu MRN k řízení terapie CLL.
Význam hodnocení MRN v terapii CLL
Počet leukemických buněk v těle pacientů s CLL po zahájení terapie klesá. Leukemické buňky, jež v těle přetrvávají i po ukončení terapie, jsou zdrojem pozdějšího relapsu onemocnění. Lze tedy předpokládat, že čím vyšší je počet těchto zůstávajících buněk, tím kratší bude doba do progrese onemocnění (PFS).
MRN představuje velmi senzitivní měření nádorové nálože, jež zůstává v těle pacientů po terapii i přesto, že u nich nejsou přítomné cytologické nebo histologické známky onemocnění. Dosažení MRN-negativního statusu by tedy mělo být spojeno s výrazně delším PFS.
Současné metody detekce MRN
Moderní metody detekce MRN jsou přibližně 1000× citlivější než klinický staging, navíc je kvantitativní zhodnocení počtu zbylých leukemických buněk metodou detekce MRN ve srovnání s klinickým hodnocením mnohem přesnější.
Aktuálně jsou dostupné 2 metody detekce MRN. Jednou z nich je detekce přestavby imunoglobulinového genu v buňkách CLL pomocí kvantitativní real-time polymerázové řetězové reakce (PCR), druhou je detekce specifického imunofenotypu CLL buněk pomocí průtokové cytometrie (FC). Výhodou FC je rychlost (výsledky jsou dostupné do 6 hodin), menší pracnost metody a lepší dostupnost. Nevýhodou naopak potřeba 20× vyššího množství biologického materiálu ve srovnání s PCR a nutnost zpracovat vzorky do 48 hodin od odběru.
Prognostický význam MRN
Představa, že nádorová nálož, která zůstává u pacientů po úvodní terapii, má vliv na prognózu, vychází z dat sledujících vliv kompletní klinické remise (CR) na PFS. Studie CLL8 Německé skupiny pro výzkum CLL (GCLLSG) ukázala, že hranici PFS 3 roky dosáhlo 75,9 % pacientů s CR, a pouze 45,2 % pacientů s parciální remisí (PR) nebo absencí odpovědi na iniciální léčbu (p < 0,0001).
Studie sledující vliv MRN jsou značně heterogenní. Analýza dat 1328 pacientů s CLL zařazených do 17 studií však prokázala, že i přes tuto heterogenitu byl v každé ze studií rozdíl v mediánu PFS u pacientů MRN-negativních a MRN-pozitivních po indukční léčbě větší než 1 rok. Všichni pacienti dostávali standardní indukční terapii, žádný nedostával udržovací léčbu ani nepodstoupil alogenní transplantaci kostní dřeně.
Možnosti využití MRN v terapii
V současnosti je CLL považována za onemocnění, které nelze konvenční terapií vyléčit a i u pacientů s dobrými prognostickými znaky po určité době dojde k relapsu. Efektivita léčby je proto hodnocena zejména jejím vlivem na medián PFS.
Většina současných léčebných protokolů pro CLL se skládá z indukční fáze, jejímž cílem je snížit počet přítomných leukemických buněk na minimum, na kterou následně navazuje observační fáze bez terapie. Prognostický význam MRN vychází z představy, že rychlejší nárůst počtu leukemických buněk po ukončení terapie je spojený s časnějším klinickým relapsem.
Pacienti, kteří jsou léčeni alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk, dostávají efektivní dlouhodobou terapii v důsledku aktivity štěpu proti leukemii (GvLR − graft versus leukemia reaction). Dosažení MRN-negativního statusu je u těchto pacientů markerem úspěšné GvLR. Aktuální data naznačují, že v těchto případech GvLR snižuje počet leukemických buněk nejen v mezích detekce MRN (tj. do 10−5), ale i při nižších hladinách MRN, a může tak vést k jejich úplnému vyléčení.
Na základě uvedených poznatků si lze představit intermediární stupeň léčby CLL, kdy by bylo monitorování MRN použito k hodnocení kinetiky nárůstu MRN po ukončení standardní indukční terapie a v případě zachycení nárůstu leukemického klonu by byla nasazena efektivní udržovací terapie.
Závěr
Lze doporučit sledování MRN po indukční léčbě v randomizovaných klinických studiích (RCT) k identifikaci ramene studie s efektivnější léčbou. Je-li biologický efekt dvou terapeutických režimů srovnatelný, měla by být srovnatelná i kinetika MRN. Pokud se podíl MRN-negativních pacientů signifikantně liší, můžeme předpokládat rovněž signifikantní rozdíl v PFS.
U nemocných, kteří MRN-negativity nedosáhnou, činí průměrná délka PFS 2 roky. Tito pacienti jsou kandidáty konsolidační a udržovací terapie v rámci RCT. S výjimkou pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně není aktuálně doporučováno použití MRN k řízení terapie mimo kontext RCT vzhledem k tomu, že není k dispozici dostatečné množství robustních dat z multivariační analýzy RCT.
(alz)
Zdroj: Böttcher S., Hallek M., Ritgen M., Kneba M. The role of minimal residual disease measurements in the therapy for CLL: is it ready for prime time? Hematol Oncol Clin North Am 2013; 27 (2): 267−288, doi: 10.1016/j.hoc.2013.01.005.
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.
