Vliv genetických abnormalit na efekt cílené léčby CLL

Cílená terapie v léčbě CLL

Cílená terapie inhibitory signálních drah receptoru B lymfocytů (ibrutinib, idelalisib) a inhibitorem proteinů rodiny BCL-2 (venetoklax) je důležitou součástí léčby CLL. Recentní studie prokázaly účinnost těchto cílených léčiv u pacientů s vysoce rizikovými genetickými parametry, mezi něž patří např. delece části chromosomu 17 (17p del) a 11 (11q del), mutace genu TP53 nebo nemutované geny kódující variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV). Doposud však nebyly publikovány žádné prospektivní studie hodnotící vliv těchto prognostických markerů na odpověď na cílenou léčbu.

V současnosti je v klinické praxi pro výběr terapie významná diagnostika přítomnosti 17p del a mutace genu TP53; přítomnost 11q del a mutační status IGHV naopak nemají vliv na výběr terapie s výjimkou kombinace FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab) u pacientů s mutovanými IGHV.

Metodika analýzy

Do metaanalýzy byly zahrnuty randomizované klinické studie srovnávající účinnost ibrutinibu, idelalisibu nebo venetoklaxu s konvenční terapií u pacientů s relabovanou/refrakterní CLL (R/R CLL). Primárním hodnoceným parametrem bylo PFS a celkové přežití (OS). Bylo provedeno srovnání PFS a OS pacientů léčených konvenční a cílenou terapií. Dále byla provedena srovnávací analýza prodloužení PFS po stratifikaci nemocných podle přítomnosti vysoce rizikových genetických abnormalit: 17p del nebo 11q del diagnostikovaných pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH), mutačního statusu IGVH a mutace genu TP53. V této stratifikované analýze bylo srovnáváno pouze PFS, analýza OS po stratifikaci nebyla z důvodu nekompletních dat možná.

Výsledky

Do analýzy bylo zahrnuto 2409 pacientů s R/R CLL ze 7 randomizovaných klinických studií fáze III. V experimentálních ramenech těchto studií dostávalo 590 pacientů ibrutinib (monoterapie nebo v kombinaci s bendamustinem a rituximabem − BR), 491 pacientů dostávalo idelalisib (v kombinaci s ofatumumabem, rituximabem nebo BR) a 194 venetoklax v kombinaci s rituximabem. V kontrolní skupině podstupovalo 441 pacientů monoterapii protilátkou proti CD20 (rituximab nebo ofatumumab) a 693 dostávalo kombinaci BR.

Kvantitativní metaanalýza dat nestratifikovaných podle genetických abnormalit prokázala delší OS (poměr rizik [HR] 0,555; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,452–0,680) a delší PFS (HR 0,196; 95% CI 0,144–0,268) u pacientů s cílenou terapií oproti léčbě konvenční.

Následně byli pacienti stratifikováni podle genetické abnormality a byla provedena analýza podskupin. Ta prokázala delší PFS u pacientů se 17p del (n = 450) léčených cílenou terapií ve srovnání s konvenční terapií (HR 0,206; 95% CI 0,108–0,392). Delší PFS pacientů, kteří dostávali cílenou léčbu, bylo potvrzeno rovněž ve skupině 433 nemocných s 11q del (HR 0,081; 95% CI 0,054–0,121), ve skupině 582 pacientů s mutovaným genem TP53 (HR 0,231; 95% CI 0,137–0,390) a ve skupině 1580 nemocných bez mutace IGVH (HR 0,172; 95% CI 0,109–0,272).

Shrnutí a závěr

Léčba CLL byla v posledních letech do značné míry modifikována uvedením nových cílených léčiv do klinické praxe. Výsledky této metaanalýzy jsou konzistentní s doposud publikovanými studiemi a potvrzují superioritu nové cílené léčby v monoterapii nebo v kombinaci ve srovnání s konvenční léčbou.

Cílem této práce bylo dále zjistit, zda pacienti s vysoce rizikovými genetickými abnormalitami (17p del, 11q del, mutace TP53 a nemutovaný IGVH) profitují z cílené léčby ve srovnání s konvenční terapií. Výsledky analýzy prokázaly signifikantně delší PFS u vysoce rizikových pacientů léčených ibrutinibem, idelalisibem nebo venetoklaxem ve srovnání s konvenční terapií. Na základě těchto dat lze navrhnout, aby se výběr terapie u pacientů s R/R CLL neřídil pouze přítomností 17p del a mutace TP53, ale také přítomností 11q del a mutačním statusem IGVH.

(alz)

Zdroj: Molica S., Giannarelli D., Mirabelli R. et al. The magnitude of improvement in progression-free survival with targeted therapy in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia based on prognostic risk category: a systematic review and meta-analysis. Leuk Lymphoma 2019; 60 (7): 1644−1649, doi: 10.1080/10428194.2018.1543882.