Novinky v léčbě CLL rezonovaly Pražskými hematologickými dny

Žhavé informace z kongresu ASH i pohled předních českých hematologů na moderní léčbu chronické lymfocytární leukémie (CLL) přineslo satelitní sympozium společnosti Abbvie, které se uskutečnilo 23. ledna 2020 u příležitosti 20. pražských hematologických dnů.

Co si odnést z ASH: srovnání tří léčebných režimů

Obecné i nové informace o léčbě CLL, které zazněly na prosincovém výročním sjezdu Americké hematologické společnosti (ASH), úvodem prezentoval prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Z jeho sdělení bylo zřejmé, že na poli této nejčastější leukémie dospělých dochází k rychlému a slibnému vývoji.

Hostům zprostředkoval nejprve aktualizované výsledky klinické studie MURANO (Seymour et al., ASH 2019) s využitím časově limitované léčby relabující/refrakterní (R/R) CLL režimem venetoklax + rituximab (V/R). Režim V/R nejen při původní publikaci, ale i po dalších 4 letech sledování vykazoval benefit stran doby bez progrese onemocnění (PFS) i celkového přežití (OS) oproti kontrolní skupině léčené bendamustinem + rituximabem (B/R). Po 4 letech bylo bez progrese či úmrtí pouze 5 % pacentů v režimu B/R a téměř 50 % pacientů v režimu V/R (medián PFS 18 vs. 51 měsíců; poměr rizik [HR] 0,19; p < 0,0001).

Zazněla i nová data z reálné praxe s užíváním ibrutinibu (Follows et al.). Dle údajů ze 66 center ve Spojeném království a Irsku bylo z 315 nemocných po 4letém sledování 37 % stále na ibrutinibu a 52 % naživu, medián OS činil 56 měsíců. Nutnost vysazení pro nežádoucí vedlejší účinky s délkou terapie klesala, naopak stoupal výskyt rezistence. Retrospektivní data týkající se režimu rituximab/idelalisib (Eyre et al.) ukazovala na horší snášenlivost tohoto režimu a obstojnou PFS (necelých 30 měsíců, což je lepší výsledek než v registrační studii).

Vzájemné srovnání všech 3 léčebných režimů, respektive jejich registračních studií (MURANO, RESONATE a studie 116), je podle profesora Smoleje téměř nemožné, neboť populace jednotlivých studií byly velmi heterogenní mj. z hlediska věku či předléčenosti. Na otázku jak při léčbě R/R CLL postupovat tedy zatím nelze dát jednoznačnou odpověď. Režim V/R však vítězí z hlediska dosažení negativity minimální reziduální nemocí (MRD) a jeho výhodou je časově omezená léčba. Ibrutinib má nejzralejší data, kombinaci idelalisib + rituximab by však také byla škoda „zatracovat“, ač má své místo zejména při intoleranci či kontraindikaci dvou předchozích. Jako aktuální kontroverzi naopak autor sdělení uvedl nejistotu, v jaké sekvenci jednotlivé léčebné možnosti řadit, zmínil i problém nežádoucích účinků a nejednoznačnosti v otázce přerušování/ukončování/redukce dávek léčby pro toxicitu.

Venetoklax v klinické praxi ilustrované kazuistikou

Postavení venetoklaxu v léčbě CLL a praktickým zkušenostem s touto léčbou se podrobněji věnoval prim. MUDr. Martin Špaček, Ph.D., z 1. interní kliniky − kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze. Připomněl, že tento inhibitor BCL-2 s rychlým nástupem účinku je v léčbě CLL indikován jak v kombinaci s rituximabem, tak v monoterapii, při splnění dalších podmínek. Fixní délka terapie 24 měsíců se přitom týká pouze kombinace V/R při R/R CLL, monoterapie probíhá až do progrese či závažné toxicity. Mezi výhody omezené délky léčby patří nižší riziko nežádoucích účinků a lékových interakcí a nižší finanční náročnost léčby, časově neomezená terapie s sebou dále nese vyšší pravděpodobnost vzniku rezistence k léčbě (jež předchází vlastnímu projevu relapsu o řadu měsíců až let) a horší compliance pacientů.

Prim. Špaček dále připomněl design i výsledky klinické studie MURANO se zaměřením na minimální reziduální nemoc, jejíž nedetekovatelnost byla sekundárním cílem studie. Nedetekovatelná MRD je silným, na druhu terapie i dalších parametrech nezávislým prediktorem klinického relapsu onemocnění a PFS i OS. Z výsledků studie vyplynulo, že kombinace V/R dosahuje vysoké úrovně nedetekovatelné MRD: přes 60 % pacientů na režimu V/R tohoto parametru dosáhlo již po 6 měsících (v momentě ukončení kombinované terapie V/R), při ukončení terapie venetoklaxem po 24 měsících dosahovala negativita MRD ve skupině léčené V/R 83 % a velký podíl těchto pacientů (téměř 90 %) zůstával bez progrese i po následném 2letém sledování bez léčby. V kontrolní skupině léčené bendamustinem byly výsledky výrazně horší.

Zároveň téměř u všech pacientů, kteří v momentě ukončení léčby venetoklaxem vykazovali vysokou MRD pozitivitu, došlo v průběhu následného sledování k progresi onemocnění. Ač zde nebyly přímo srovnány fixní a kontinuální terapie, studie MURANO tak podpořila vhodnost užití fixní délky terapie V/R v trvání 24 měsíců u většiny pacientů s R/R CLL. Nezodpovězenou otázkou zůstává účinnost při přerušení a opětovném nasazení terapie (je předmětem současného pokračování studie).

Závěrem autor sdělení prezentoval kazuistiku pacienta, který při diagnóze CLL v 62 letech vykazoval řadu nepříznivých prognostických faktorů (nemutovaný status IgVH, del(17p), del(11q), del(13q)) a komorbidit (ICHS, DM 2. typu, jaterní cirhóza a další). 3 roky po stanovení diagnózy u něj došlo k progresi do stadia Rai IV, na což byla nasazena terapie rituximabem + idelalisibem, při které bylo dosaženo parciální remise, po 19 měsících však byla ukončena pro kolitidu. Ve 2. linii byl nasazen venetoklax, na kterém bylo i přes nepříznivý výchozí stav pacienta (splenomegalie, anémie, trombocytopenie, leukocytóza, neutropenie) dosaženo kompletní remise s nedetekovatelnou MRD. Nyní 70letý pacient je 2,5 roku na monoterapii venetoklaxem stále bez známek choroby (nedetekovatelná MRD v periferní krvi). Otázku, zda by v této situaci bylo namístě ukončit terapii, ponechal primář Špaček do diskuse; většina účastníků sympozia potvrdila, že by v léčbě pokračovala.

Koncept fixní délky léčby

Závěrem setkání představil přednosta 1. interní kliniky − kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., koncept fixní délky terapie V/R ve větším detailu. Krátce nastínil historický vývoj léčby CLL i poznatky ke studii MURANO a upozornil, že v jejím rámci se můžeme pouze dohadovat, jaká by byla další prognóza pacientů, kteří vykazovali v době ukončení terapie pozitivitu MRD, pokud by u nich léčba ukončena nebyla – zda by případné pokračování progresi onemocnění oddálilo, či nikoliv. Své hodnocení fixní délky terapie rozdělil do několika podbodů. Stran ekonomických faktorů zmínil mj. analýzu britského Národního ústavu pro klinickou excelenci (NICE), ze které vzešel režim V/R oproti ibrutinibu i monoterapii venetoklaxem jako nákladově efektivní.

Dále profesor Trněný hovořil o adherenci pacientů k (jinak mnohdy „doživotní“) léčbě CLL. Dle zajímavé práce Schenkela et al. (ASCO 2017) jsou představy lékařů o adherenci značně zkreslené: téměř 90 % jich je přesvědčeno o dobré adherenci svých pacientů k léčbě CLL a jen 56 % se na ni pravidelně cíleně dotazuje, zatímco dle pacientů samotných je stoprocentně adherentních jen 42 %! Studií konkrétně se týkajících adherence k venetoklaxu či režimu V/R je nedostatek, přesto je dle autora sdělení adherence pacientů dalším významným parametrem hovořícím pro fixní délku terapie.

Závěrem se přednášející krátce dotkl otázky klonální selekce a případného znovunasazení léčby. Ze svých vlastních zkušeností mj. s pacienty ze souboru studie MURANO retreatment nevylučuje; zda je však lepší přistoupit k léčbě V/R, nebo nasadit lék jiné třídy, zatím není jasné.

Otázky k diskusi a zamyšlení

V následné diskusi k tématům nastíněným v průběhu celého sympozia padla zajímavá otázka stran reálného využívání MRD v klinické praxi. Řečníci se shodli, že vyšetřování MRD jakožto prognostického faktoru (na jehož základě bude zahájena léčba), nikoliv jen jako faktoru prediktivního, má jistě budoucnost. Profesor Smolej dokonce uvedl, že v minulosti byl již podobný koncept zkoušen u alemtuzumabu, ztroskotal však na toxicitě léku. Podobný problém by se vzhledem k nižší toxicitě nových preparátů neměl opakovat, pro zavedení tohoto postupu do praxe jsou však zapotřebí další data.

Profesor Trněný následně sám do diskuse vnesl otázku, zda by jeho kolegové u pacienta, který užívá kombinovaný režim V/R a po 2 letech je u něj zjištěna pozitivita MRD, skutečně s klidným srdcem léčbu vysadili, nebo by v ní pokračovali, případně nasadili jiný lék. Ani jeden z řečníků neměl jednoznačnou odpověď, primář Špaček však připomněl problém získané rezistence k léčbě, která se objevuje právě kolem 2. roku od zahájení terapie. Profesor Smolej by se vzhledem k otaznému přínosu dalšího podávání V/R přiklonil k ukončení léčby, sledování pacienta a včasnému přemýšlení, co bude vhodné nasadit ve 2. linii.

(luko)