Baricitinib v léčbě refrakterní revmatoidní artritidy

Úvod

Zavedení biologických chorobu modifikujících léků (bDMARDs) do léčby revmatoidní artritidy vedlo k zásadnímu zlepšení léčby revmatoidní artritidy. Biologické léky inhibují klíčové cirkulující a na membránu vázané prozánětlivé cytokiny (TNF alfa, interleukin 6) nebo ovlivňují cílové buňky (T a B lymfocyty). Přestože biologická léčba cíleně zasahuje do imunitního systému, není účinná nebo vhodná u všech pacientů a bývá provázena nežádoucími účinky a nutností parenterálního podání. Proto jsou zkoušeny léky s jiným mechanismem působení s možností perorální aplikace.

Výsledkem testování selektivních imunomodulačních látek je nová skupina syntetických, tzv. „cílených“ léčiv (malých molekul), která interferují s intracelulárním přenosem signálu cestou inhibice Janusových kináz (JAK). JAK patří mezi tyrosinkinázy a jsou konstitutivně vázány na intracelulární domény cytokinových receptorů. Když se extracelulární cytokin nebo růstový faktor naváže na tyto receptory, dojde k fosforylaci JAK s následnou aktivací přenosu signálu a aktivací transkripce genů v buněčném jádru cestou proteinu STAT (signal transducer and activator of transcription). Výsledkem je modulace řady signálních kaskád vedoucí k transkripci genů pro cytokiny, chemokiny, hematopoézu, vrozenou a získanou imunitu: zatím byly popsány čtyři JAK enzymy, JAK 1, 2, 3 a Tyk 2. JAK 1 je exprimována v lymfoidních buňkách, ale i buňkách dalších orgánových systémů včetně centrálního nervového systému. JAK 2 je exprimována v celé řadě buněk, inhibuje signály vyvolané vazbou erytropoetinu a růstových hormonů a je důležitá v kontrole hematopoézy. Mutace JAK 2 je asociována s myeloproliferativními syndromy. JAK 3 je exprimována zejména v lymfoidních buňkách (myeloidní buňky a aktivované T lymfocyty, NK buňky a buňky thymu).

Baricitinib, studie RA-BEACON

Baricitinib účinně inhibuje JAK 1 a JAK 2 a pouze slabě JAK 3. Výsledkem je inhibice produkce cytokinů IL-2, IL-6, 12, 23 a také interferonu gama a GM-CSF. Ve zvířecím modelu zánětu byl prokázán signifikantní protizánětlivý účinek baricitinibu s ovlivněním strukturálních změn a bez ovlivnění humorální imunity nebo nežádoucích hematologických účinků. Na základě úspěšných studií fáze II, kde byly použity dávky baricitinibu 2, 4 a 8 mg, byla koncipována klinická hodnocení III fáze s dávkami 2 a 4 mg (RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEAM). Primárním sledovaným parametrem studií byl podíl pacientů s 20% zmírněním klinické aktivity podle Americké revmatologické asociace (ACR 20) ve 12. týdnu. Hodnocení ACR 20 (resp. ACR 50 a ACR 70) představuje nejméně 20% (resp. 50% a 70%) zlepšení v počtu bolestivých/oteklých kloubů a nejméně 20% (resp. 50% a 70%) zlepšení tří z následujících parametrů: celkové hodnocení pacientem, celkové hodnocení lékařem, bolest hodnocená na vizuální analogové škále, funkční omezení a reaktanty akutní fáze zánětu.

Klinické hodnocení RA-BEACON bylo koncipováno jako multicentrické, 24týdenní, randomizované a dvojitě zaslepené. Do studie RA-BEACON bylo zařazeno 527 pacientů s revmatoidní artritidou s nedostatečnou odpovědí na jeden nebo více TNF inhibitorů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 do placebové větve nebo aktivní léčby baricitinibem v dávce 2 nebo 4 mg, přičemž byla ponechána jejich bazální terapie konvenčními chorobu modifikujícími léky (csDMARDs, stabilní dávka 8 týdnů před zařazením do studie). Pacienti byli starší 18 let a měli středně až vysoce aktivní RA s počtem oteklých/bolestivých kloubů ≥ 6 z 66/68 hodnocených kloubů. Prakticky 60 % pacientů bylo před zařazením léčeno jedním nebo více biologickými léky (bDMARDs). U pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu byla v 16. týdnu umožněna tzv. rescue terapie, tj. převedení na léčbu baricitinibem v dávce 4 mg. V aktivně léčených ramenech s baricitinibem bylo dosaženo signifikantně vyšších ACR odpovědí oproti placebu, 27 % placebo vs. 49 % a 55 % ve skupině s baricitinibem 2, resp. 4 mg (p < 0,001). Zlepšení bylo pozorováno rovněž v parametrech ACR 50 a ACR 70 a signifikantně v podílu pacientů dosahujících hodnoty kompozitního indexu DAS 28 < 2,6 (remise onemocnění) a indexu disability HAQ-DI.

Tabulka 1: Primární a sekundární cíle klinického hodnocení RA-BEACON

Bezpečnost léčby

Nežádoucí účinky k týdnu 24 byly častější ve skupině léčené baricitinibem v dávce 2 a 4 mg než ve skupině s placebem (71 % a 77 % vs. 64 %), a to včetně infekcí (44 % a 40 % vs. 31 %). Podíl závažných nežádoucích účinků byl v jednotlivých ramenech studie 4 %, 10 % a 7 %. Ve skupině pacientů léčené vyšší dávkou baricitinibu byl zaznamenán výskyt dvou nemelanových nádorů kůže a dvou závažných kardiovaskulárních příhod včetně fatálního CMP. Léčba baricitinibem byla asociována s lehkou redukcí hodnot neutrofilů a zvýšením sérového kreatininu a LDL cholesterolu.

Závěr

U pacientů s aktivní revmatoidní artritidou a selháním předchozí léčby biologickými DMARDs (TNF inhibitory i dalšími biologickými léčivy) byla léčba baricitinibem spojena se signifikantním klinickým zlepšením oproti placebu ve 12. týdnu. Lepších výsledků bylo dosaženo s dávkou 4 mg baricitinibu. Nežádoucí účinky včetně nezávažných infekčních komplikací byly častější v ramenech s aktivní léčbou baricitinibem. Léčba baricitinibem byla asociována s lehkou neutropenií a mírnou elevací kreatininu a LDL cholesterolu. Tyto změny nebyly důvodem k vyřazení subjektů z klinického hodnocení.  

Autor:
prim. MUDr. David Suchý, Ph.D.
Oddělení klinické farmakologie FN Plzeň

Zdroje:

1. Kurya B., Cohen M. D., Keystone E. Baricitinib in rheumatoid arthritis:evidence to date and clinical potential. Ther Adv Musculoskel Dis2017, Vol. 9 (2) 37–44, DOI: 10.1177/1759720X16687481
2. Genovese M., Kremer J., Zamani O., et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoidarthritis. N Engl J Med 374: 1243–1252.