Stillova choroba aneb systémová forma juvenilní idiopatické artritidy

Etiopatogeneze

Etiologie sJIA není plně objasněná. Rodinný výskyt je vzácný, genetické pozadí nemoci je komplexní a jeví se být odlišné od jiných revmatických chorob včetně ostatních forem JIA. Za významnou je považována asociace s polymorfismy genů kódujících cytokiny vrozené imunitní odpovědi. Zvýšená produkce prozánětlivých cytokinů charakteristických pro aktivaci vrozené imunity produkovaných zejména monocyto-makrofágovým systémem a neutrofilními leukocyty vysvětluje řadu projevů sJIA zejména v počátečním akutním období. Studie zabývající se genovou expresí u pacientů v různých fázích nemoci ilustrují klinickou zkušenost, na jejímž základě jsou popisovány dva základní fenotypy sJIA: tzv. autoinflamatorní typ s převažujícími systémovými projevy a variabilní artritidou a typ s převažujícími kloubními projevy.

Publikované studie podporují zásadní úlohu nadprodukce interleukinu 6 (IL-6), která koreluje se systémovými projevy. Podílí se také na zpomalení růstu, systémové osteoporóze, trombocytóze a anémii – projevech typických pro aktivní onemocnění. Mechanismus vedoucí k nadprodukci interleukinu 1 (IL-1) není plně objasněn, zvažuje se stimulační úloha komplexu transportních membránových proteinů produkovaných neutrofily a monocyty/makrofágy. Významná úloha dysregulace mechanismů vrozené imunity vede k chápání sJIA jako autoinflamatorního spíše než autoimunitního onemocnění.

Klinický obraz

Charakteristické klinické projevy sJIA jsou součástí klasifikačních kritérií stanovených Mezinárodní ligou revmatologických asociací (ILAR – International League of Associations for Rheumatology). Patří sem přítomnost artritidy a horečky trvající minimálně 2 týdny provázených alespoň jedním z následujících projevů: typická vyrážka, generalizovaná lymfadenopatie, zvětšení jater nebo sleziny, serozitida. Onemocnění může postihnout dětí a vzácně i dospělé (Stillova nemoc dospělých) jakéhokoli věku, nejvyšší výskyt je však ve věkovém období 1–5 let, a to nezávisle na pohlaví.

Při manifestaci či relapsech je celkový stav dítěte obvykle nedobrý ve smyslu systémových projevů ‒ horečky, únavy, bolesti kloubů a svalů, nechutenství s hubnutím. Tyto projevy zpravidla dominují klinickému obrazu a často předcházejí rozvoji artritidy, někdy o týdny až měsíce. Horečka u sJIA má typicky intermitentní charakter s 1 či 2 febrilními špičkami nad 39 °C, obvykle ráno a/nebo večer, s poklesem do normálních až subnormálních hodnot v mezidobí. Pro diagnózu sJIA je nutná přítomnost této kolísavé horečky alespoň 2 týdny, z toho ve formálně dokumentované podobě nejméně po dobu 3 dnů. V kontrastu s celkovou alterací dítěte při horečce je pro sJIA typické výrazné celkové zlepšení stavu během afebrilního intervalu. Spolu s generalizovanými malignitami (zejména akutní leukémií) je sJIA významnou neinfekční diferenciálně diagnostickou jednotkou v případě horečky neznámého původu.

Vyrážka je obvykle lososově růžová, makulopapulózní a prchavá (evanescentní), objeví se a vybledne bez rezidua během několika hodin. Typicky provází vzestup teploty a mizí v době mezi teplotními špičkami. Její maximum bývá v oblasti trupu a proximálních částí končetin, ve většině případů nesvědí. Může být přítomen tzv. Koebnerův fenomén, který je označením pro růžový dermografismus, obvykle v podobě pruhovitého výsevu vyrážky v místech mechanického dráždění, např. oděvem nebo škrábáním.

Generalizovaná lymfadenopatie a hepatosplenomegalie jsou projevy aktivace retikuloendotelového systému. Organomegalie je většinou asymptomatická, i když postižení jater může být provázeno mírným, obvykle přechodným, zvýšením aktivity jaterních transamináz. Akutní rozvoj progredující jaterní dysfunkce však může být známkou život ohrožující komplikace sJIA – syndromu aktivace makrofágů (viz níže).

Z projevů serozitidy je nejčastější perikarditida. Je často asymptomatická, může se však projevit bolestí na hrudníku, tachykardií neodpovídající teplotě, třecím šelestem. Obvykle provází ostatní projevy systémové aktivity.

Artritida může postihovat jakýkoliv počet kloubů, může se objevit současně s ostatními projevy nemoci nebo s různě dlouhým časovým odstupem. U většiny pacientů ovšem propukne do 3 měsíců od první manifestace choroby. Často postiženými klouby jsou kolena, zápěstí a kotníky, i když zánět drobných kloubů rukou, krční páteře, čelistních kloubů a kyčlí není výjimkou, stejně jako rozvoj obtížně zvládnutelné, rychle progredující polyartritidy, která v éře před biologickou léčbou obvykle vedla k rozvoji závažné disability.

Laboratorní nálezy jsou u sJIA podobně jako u jiných forem tohoto onemocnění nespecifické. V popředí je výrazné zvýšení zánětlivých ukazatelů s vysokou sedimentací erytrocytů (FW), C-reaktivního proteinu (CRP) a s neutrofilní leukocytózou. Anémie (obvykle mikrocytová), trombocytóza a snížení koncentrace albuminu odrážejí celkovou míru a trvání zánětlivé aktivity a mohou být výrazné. Zvýšení koncentrace sérového ferritinu je také projevem systémové aktivity nemoci, extrémní hodnoty provázejí syndrom aktivace makrofágů (viz níže).

Ze vzácnějších orgánových projevů se může objevit myokarditida provázející perikarditidu, zřídka propuká samostatně. Primární postižení plic patří k nedávno popsaným život ohrožujícím projevům, objevuje se zejména v souvislosti s komplikacemi sJIA.

Syndrom aktivace makrofágů (MAS)

MAS je bezprostředně život ohrožující komplikací sJIA. Postihuje až 7 % dětí sJIA, mortalita se pohybuje kolem 8 %. Obvykle se rozvíjí u pacientů s aktivním onemocněním, ve 20 % případů je zachycen při první manifestaci choroby. Může souviset s infekcí, typicky např. herpetickými viry (CMV, EBV). Projevuje se rychlým zhoršováním celkového stavu dítěte s trvalou horečkou, zvýrazněním lymfadenopatie a hepatosplenomegalie, v rozvinutém obrazu jsou přítomné krvácivé projevy, progredující hepatopatie a neurologická symptomatologie. Neléčený MAS může v podobě hyperinflamatorního stavu s cytokinovou bouří progredovat do multiorgánového selhání s fatálním koncem.

Varovnými laboratorními nálezy jsou nečekaný pokles sedimentace erytrocytů při vysokém CRP zejména díky konzumpci fibrinogenu a snižování počtu trombocytů (popřípadě i leukocytů a erytrocytů) při hemofagocytóze. Dalšími parametry jsou nárůst jaterních testů, triglyceridů a extrémně vysoká koncentrace ferritinu v řádu tisíců až desetitisíců (produkován aktivovanými makrofágy). Diagnóza je stanovena klinicky, ale může být podpořena nálezem hemofagocytujících buněk v aspirátu kostní dřeně.

Vzhledem k život ohrožujícímu stavu u neléčeného MAS je rychlé stanovení diagnózy a zahájení intenzivní terapie nezbytné. Předběžná diagnostická kritéria kombinují klinické projevy s laboratorními nálezy: snížení počtu trombocytů pod 262 × 10⁹/l, leukocytů pod 4 × 10⁹/l, vzestup hodnot AST nad 1 µkat/l a pokles koncentrace fibrinogenu pod 5 g/l. Uvedené hodnoty nepůsobí dramaticky chorobným dojmem, ale je třeba si uvědomit, že dítě s aktivní sJIA bez MAS má typicky neutrofilní leukocytózu, trombocytózu a zvýšenou koncentraci fibrinogenu odpovídající vysoké sedimentaci erytrocytů.

Další komplikace

Mezi další komplikace nedostatečně kontrolované sJIA patří poruchy růstu a výživy, jejichž etiologie je komplexní. Zvýšení kostního obratu způsobené aktivitou osteoklastů ovlivněnou zejména nadprodukcí IL-6 spolu s demineralizací navozenou kortikoterapií jsou hlavními příčinami generalizované osteoporózy, která zpravidla provází těžší formy sJIA. V prevenci se kromě intenzivní protizánětlivé terapie uplatňuje suplementace kalcia a vitaminu D₃. Základem léčby je ukončení kortikoterapie, v případě patologických fraktur se může uplatnit podání bisfosfonátů.

Diagnostika

Počáteční klinické projevy sJIA jsou společné pro řadu onemocnění dětského věku. Jelikož neexistuje žádné laboratorní vyšetření, které by diagnózu sJIA potvrdilo, a ani žádný jednotlivý projev není pro toto onemocnění specifický, je nutné systematické vyloučení choroby zejména z následujících skupin: infekce, malignity, jiná systémová zánětlivá onemocnění.

Stanovení diagnózy sJIA a včasné nastavení optimální léčebné strategie vyžadují vysokou míru expertízy v dětské revmatologii a multioborový tým pediatrických specialistů. Proto by pacient s podezřením na toto onemocnění měl být předán do péče specializovaného pracoviště, které má zkušenosti s časným podáním cílené imunoterapie a má s ní dostatek zkušeností. V současné době tyto parametry splňují dvě z dětských center biologické léčby (Centrum dětské revmatologie a autoinflamatorních onemocnění ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze a Oddělení dětské revmatologie Fakultní nemocnice Brno).

Terapie

Komplexní léčba sJIA je založená na multidisciplinárním přístupu k pacientovi a jeho rodině. Jedná se o kombinaci farmakoterapie, fyzioterapie, edukace a podpůrné léčby psychosomatických a sociálních komplikací onemocnění. V diferenciálně diagnostickém období jsou obvykle podávána nesteroidní antirevmatika v protizánětlivém dávkování. Tradičně používaná celková kortikoterapie by neměla být zahájena dřív než po vyloučení maligní etiologie. I když je obvykle vysoce účinná, její použití je limitováno závažnými nežádoucími účinky, proto je doporučeno omezit ji na nezbytné minimum.

Tohoto cíle může být dosaženo kombinací s časně zavedenou cílenou imunoterapií blokátory cytokinů, zejména IL-1 a IL-6. Mezi nejnovější doporučení patří možnost zahájení léčby krátkodobě působícím blokátorem IL-1 (anakinra) v monoterapii, tedy bez současné kortikoterapie. Methotrexát se může uplatnit v léčbě artritidy, neovlivní ale systémové projevy sJIA, proto se používá méně často než u jiných forem JIA.

Standardní léčba MAS komplikujícího sJIA je založena na vysokodávkovaném pulzním methylprednisolonu obvykle v kombinaci s cyklosporinem A, nověji se uplatňuje podávání anakinry, mnohdy ve výrazně vyšším než běžně doporučeném dávkování.

Závěr

Znalost spektra klinických projevů sJIA a adekvátního diferenciálně diagnostického postupu v začátku onemocnění má pro osud nemocného dítěte nesmírný význam. Předčasné zahájení kortikoterapie bez vyloučení systémové malignity může oddálit stanovení správné diagnózy a výrazně tím zhoršit prognózu těchto onemocnění. Nerozpoznání akutní komplikace charakteru MAS je spojeno s vysokým rizikem úmrtí. Na druhé straně neadekvátně vedená kortikoterapie je zatížena významnými nežádoucími účinky. Ačkoliv je úvodní diagnostika sJIA široce pediatrickou záležitostí, definitivní určení diagnózy a stanovení vhodného léčebného postupu patří do rukou dětského revmatologa na specializovaném pracovišti.

prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc.
Centrum dětské revmatologie a autoinflamatorních onemocnění,
Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze

Literatura:

1. Ogilvie EM, Fife MS, Thompson SD et al. The -174G allele of the interleukin-6 gene confers susceptibility to systemic arthritis in children: a multicenter study using simplex and multiplex juvenile idiopathic arthritis families. Arthritis Rheumatol 2003; 48: 3202‒3206.
2. De Benedetti F, Meazza C, Vivarelli M et al. Functional and prognostic relevance of the -173 polymorphism of the macrophage migration inhibitory factor gene in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol 2003; 48: 1398‒1407.
3. Stock J, Ogilvie EM, Samuel JM et al. Comprehensive association study of genetic variants in the IL-1 gene family in systemic juvenile idiopathic arthritis. Genes Immun 2008; 9: 349‒357.
4. Van den Ham HJ, de Jager W, Bijlsma JW et al. Differential cytokine profiles in juvenile idiopathic arthritis subtypes revealed by cluster analysis. Rheumatology 2009; 48: 899‒905.
5. Pignatti P, Vivarelli M, Meazza C et al. Abnormal regulation of interleukin 6 in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 1670‒1676.
6. De Benedetti F, Alonzi T, Moretta A et al. Interleukin 6 causes growth impairment in transgenic mice through a decrease in insulin-like growth factor-I. A model for stunted growth in children with chronic inflammation. J Clin Invest 1997; 99: 643‒650.
7. Kimura Y, Weiss JE, Haroldson KL et al. Pulmonary hypertension and other potentially fatal pulmonary complications in systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res 2013; 65: 745‒752.
8. Minoia F, Davi S, Horne A et al. Clinical features, treatment and outcome of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a multinational, multicenter study of 362 patients. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 3160‒3169.
9. Sawhney S, Woo P, Murray KJ. Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child 2001; 85: 421‒426.
10. Ringold S, Weiss PF, Beukelman T et al. 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: recommendations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Rheumatol 2013; 65: 2499‒2512.
11. Nigrovic PA. Review: is there a window of opportunity for treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis? Arthritis Rheumatol 2014; 66: 1405‒1413.
12. Vastert SJ, de Jager W, Noordman BJ et al. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 1034‒1043.
13. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012; 367: 2385‒2395.
14. Gattorno M, Piccini A, Lasiglie D et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 1505‒1515.
15. Urien S, Bardin C, Bader-Meunier B et al. Anakinra pharmacokinetics in children and adolescents with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis and autoinflammatory syndromes. BMC Pharmacol Toxicol 2013; 14: 40.
16. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012, 367: 2396‒2406.
17. Quartier P, Grom A, Ruperto N et al. Efficacy of canakinumab in biologic naive versus previously biologic-exposed sJIA patients. Ann Rheum Dis 2014; 73(2Suppl): P66.
18. Bruck N, Suttorp M, Kabus M et al. Rapid and sustained remission of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome through treatment with anakinra and corticosteroids. J Clin Rheumatol 2011; 17: 23‒27.
19. Kahn PJ, Cron RQ. Higher-dose anakinra is effective in a case of medically refractory macrophage activation syndrome. J Rheumatol 2013; 40: 743‒744.
20. Leek A et al. The SHARE recommendations on diagnosis and treatment of systemic JIA. Arthritis Rheumatol 2020; 72(suppl. 10): 1148.
21. Ravelli A, Minoia F, Davi S et al. 2016 Classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis 2016; 75: 481–489.
22. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P et al. Canakinumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis and active systemic features: results from the 5-year long-term extension of the phase III pivotal trials. Ann Rheum Dis 2018; 77: 1710–1719.
23. Pardeo M, Bracaglia C, De Benedetti F. Systemic juvenile idiopathic arthritis: new insights into pathogenesis and cytokine directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol 2017; 31: 505–516.
24. Kearsley-Fleet L, Beresford MW, Davies R et al. Short-term outcomes in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with either tocilizumab or anakinra. Rheumatology 2019; 58: 94–102.
25. Ten Haar NM, van Dijkhuizen P, Swart JF et al. Treatment to target using recombinant interleukin-1 receptor antagonist as first-line monotherapy in new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results from a five-year follow-up study. Arthritis Rheumatol 2019; 71: 1163–1173.