MikroRNA a její role v regulaci funkčnosti ovarií

MikroRNA (miRNA) a její význam v ovariích se staly předmětem výzkumů teprve nedávno. Ukazuje se ale, že ovlivňuje mnoho zásadních funkcí, jako steroidogenezi, ovulaci i vývoj a funkci žlutého tělíska. Shrnutí současných poznatků o roli miRNA v ovariích bylo publikováno v časopise Fertility and Sterility.

Ovulace zralého a životaschopného oocytu a vytvoření funkčního žlutého tělíska jsou zásadní pochody pro úspěšný vznik těhotenství. Tyto děje jsou předcházeny vysoce organizovanou sérií růstových a vývojových procesů v preovulačním folikulu, které vedou k počátku ovulace a formaci žlutého tělíska. Jde o dynamický a složitě regulovaný proces, který vyžaduje koordinovanou akci několika orgánů (hypotalamus, hypofýza, ovaria a reprodukční orgány). Jedině tak může být vytvořena funkční gameta a prostředí vhodné jak pro oplodnění, tak pro následný růst zárodku.

miRNA – hlavní posttranskripční regulátor

V období vývoje a diferenciace reprodukčních tkání a orgánů hraje posttranskripční genová regulace pomocí miRNA klíčovou roli. Hlavní cíl – stabilita genové exprese – je zajišťován represí nebo degradací transkripce genů. Jedinečné sady miRNA produkované savčími gonádami regulují funkci gonádových somatických buněk a granulózních buněk a steroidní syntézu. Funkční studie zahrnující inhibici miRNA byly spojeny s pozastavením vývoje a samičí neplodností u mnoha živočišných druhů. MiRNA tak mohou hrát důležitou roli v kontrole reprodukčních endokrinních funkcí, zejména pak při procesu zrání vajíčka a folikulogeneze.

Role diceru v oocytu

Dicer je endoribonukleáza patřící do rodiny RNáz III. Jedná se o cytoplazmatický enzym nutný pro zpracování malých regulačních RNA (miRNA, siRNA). V oocytu a oplodněném vajíčku je jeho hladina 10–15krát vyšší než v jakékoliv jiné buňce. Jde o jedny z mála buněk, kde je také známo, jak je dicer regulován. U sledovaných myší zůstala produkce diceru stabilní v období růstu oocytu a folikulogeneze a ve stadiích germinálních vezikulů a metafáze II. Po oplodnění se množství dicer mRNA snížila přibližně na polovinu a tak zůstala po celou dobu blastocysty. Exprese miRNA během stejné doby byla nejvyšší u vyzrálých oocytů a jednobuněčných zygot, dokud se nesnížila o polovinu u dvoubuněčného embrya. Podobně jako u mateřské mRNA i hladina mateřské miRNA se výrazně snižuje mezi jedno- a dvoubuněčným stadiem embryonálního vývoje. V dvoubuněčném embryu začíná syntéza miRNA de novo. Knockout diceru u myší způsobuje postimplantační embryonální letalitu. Další studie potvrdily, že myši s uměle sníženou hladinou diceru byly neplodné kvůli mnoha poruchám ovariálních funkcí včetně abnormálních cyklů, paratubálních cyst a abnormální odpovědi na gonadotropin s problematickou ovulací. Tyto experimenty ukázaly, že dicer ovlivňuje tempo ovulací působením na celkové množství správně vyvinutých periovulárních folikulů a/nebo ovlivněním vlastní schopnosti folikulů ovulace.

Závěr

Identifikace jednotlivých miRNA a siRNA ve všech ženských reprodukčních tkáních pomůže vědcům lépe porozumět mechanismu genové regulace, který umožňuje úspěšné početí. Vzhledem k tomu, že hlavní regulační funkcí miRNA je stabilita genové exprese, může porozumění tomu, jak jsou ovariální folikuly pomocí miRNA regulovány, a identifikace jejich specifických cílových genů vést k vývoji preventivních a terapeutických strategií u reproduktivních poruch. Předpokládá se, že bližší poznání exprese miRNA v průběhu ovulačního procesu poskytne možnost cílené terapie neplodnosti. Navíc porozumění roli postranskripční genové regulace v reprodukčním cyklu usnadní objasnění důvodů, proč těhotenství selhalo, a přinese další možnosti nejen léčby neplodnosti, ale i antikoncepce. V neposlední řadě je tu i možnost využití miRNA jako diagnostických markerů díky jejich stabilitě v séru i folikulární tekutině.

(jez)

Zdroj: Imbar T., Eisenberg I. Regulatory role of microRNAs in ovarian function. Fertil Steril, 2014; 101: 1524–30.