Rizika spojená s vyššími zbytkovými koncentracemi dabigatranu u seniorů a jejich prevalence

Úvod

Pacienti ve věku > 75 let užívající dabigatran jsou ve srovnání s nemocnými na warfarinu ve významně vyšším riziku gastrointestinálního krvácení. Vysoké zbytkové koncentrace dabigatranu přítomné v krvi těsně před aplikací další dávky léčiva (tzv. údolní koncentrace) mají významný vliv na stoupající riziko krvácení. 

Cíle a metodika studie, sledovaná populace pacientů

V rámci nizozemské pilotní studie byly porovnávané koncentrace dabigatranu ve 3 věkových kategoriích: < 75 let (n = 25), 75–84 let (n = 25) a ≥ 85 let (n = 25). Pacienti s fibrilací síní užívali dabigatran v době zařazení do studie alespoň po dobu 1 týdne. Dávkování bylo v souladu s věkem a dalšími klinickými charakteristikami 150 mg 2× denně nebo 110 mg 2×denně. Pacienti užívající další antikoagulancia, antitrombotika nebo medikace s farmakokinetickými interakcemi zahrnujícími inhibici P-glykoproteinu (P-gp) nebyli do studie zahrnuti. Dalšími vylučovacími kritérii byla odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m², zvýšení transamináz nad dvojnásobek horní hranice normálu, aktuální malignita a hmotnost < 50 kg nebo > 110 kg.  

Vzorky krve byly pacientům odebrány těsně před aplikací následující dávky dabigatranu, následně byly vzorky plazmy skladované při teplotě −80 °C a později analyzované metodou ultravýkonné kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní spektrometrií (UPLC-MS/MS). 

Zbytkové koncentrace v jednotlivých věkových kategoriích byli porovnané pomocí Kruskalova-Wallisova testu a dále byla provedena normalizace koncentrací na užívanou dávku. Prevalence pacientů s absolutními koncentracemi > 150 ng/ml byla stanovena pomocí Fisherova exaktního testu. Ke zkoumání vlivu funkce ledvin na rozdíly mezi věkovými skupinami byla využita regresní analýza. 

Výsledky  

Vysoké zbytkové koncentrace dabigatranu (> 150 ng/ml) jsou z hlediska gastrointestinálního krvácení považované za rizikové. Studie zjistila u 40 % (n = 10) pozorovaných pacientů starších 85 let zbytkové koncentrace převyšující tuto hladinu, zatímco prevalence u pacientů ve věku < 75 let činila 16 % (n = 4; p = 0,059). 

Medián zbytkové koncentrace dabigatranu byl o 9 % vyšší u pacientů ve věkové skupině ≥ 75 až 84 let (medián: 99 ng/ml; rozpětí: 29–214). Zároveň měli pacienti ve věku ≥ 85 let o 33 % vyšší zbytkové hladiny dabigatranu (medián: 132 ng/ml; rozpětí: 36–324) než pacienti ve věku < 75 let (medián: 108 ng/ml; rozpětí: 33–327), a to i přes většinou nižší užívané dávky dabigatranu.

Mediány normalizované na dávku činily 0,66 ng/ml/mg ve věkové skupině < 75 let, 0,83 ng/ml/mg u pacientů ve věku ≥ 75–84 let a 1,20 ng/ml/mg u pacientů ≥ 85 let (p = 0,004). 

Závěr 

Studie provedená u starších osob v reálné populaci odhalila signifikantně vyšší zbytkové koncentrace dabigatranu v nejvyšší věkové kategorii. Zbytkové koncentrace > 150 ng/ml byly 2,5× častější u pacientů ≥ 85 let. Z bezpečnostního hlediska je pro minimalizaci rizika krvácení nutné povědomí o vyšší zbytkové koncentraci dabigatranu, která u starších nemocných může přetrvávat i přes snížení dávky. 

(lexi) 

Zdroje:  
1. Gommans E., Grouls R. J. E., Kerkhof D. et al. Dabigatran trough concentrations in very elderly patients. Eur J Hosp Pharm 2021; 28 (4): 231–233, doi: 10.1136/ejhpharm-2020-002456. 
2. SPC Pradaxa. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/pradaxa-epar-product-information_cs.pdf