Historie a současnost antikoagulační léčby

První pokusy o antikoagulaci

Hyperkoagulační stavy jsou zcela zásadním problémem dnešní medicíny, ale těžkou hlavu dělaly i našim předchůdcům − snad od doby, kdy byl správně popsán krevní oběh a jeho funkce. Prvním účinným antikoagulans se stal nefrakcionovaný heparin, který byl izolován z psích jater a popsán už v roce 1914, ale do rutinní praxe se dostal až ve 40. letech 20. století. Před ním probíhaly experimenty s hirudinem, které navazovaly na tradiční, vědecky nepodloženou hirudoterapii (použití pijavek lékařských); hirudin byl ovšem izolován až v 50. letech 20. století a jeho praktický význam byl vždy malý.

Heparin

Klasický nefrakcionovaný heparin byl prvním zavedeným lékem z této třídy a ukázalo se, že je sice účinný, ale je nutné monitorovat jeho efekt, protože jeho terapeutické rozmezí je úzké, navíc může způsobovat trombocytopenii a osteoporózu. Podává se interavenózně, popřípadě podkožně. Heparin inhibuje trombin, faktor Xa a v menší míře také faktor IXa.

Objevování všech nežádoucích účinků této látky však trvalo poměrně dlouhou dobu a ještě déle trvalo hledání cest jak změnit vlastnosti heparinu při zachování terapeutického účinku. Mezitím (v 50. letech 20. století) byla objevena možnost inhibice faktorů závislých na vitaminu K (II, VII, IX a X) a modifikace proteinů C a S pomocí antagonisty vitamínu K − warfarinu.

Antagonisté vitaminu K

Warfarin měl a má výhodu perorálního podávání, vedle toho je zde ovšem i řada nevýhod: má úzké terapeutické rozmezí, jeho hladiny jsou těžko předvídatelné a značně oscilují kvůli interferenci s jídlem, interaguje s dalšími léky a navíc je jeho metabolismus interindividuálně odlišný kvůli různé genetické výbavě (polymorfismu genů VKORC1 a CYP2C9). Jeho hladiny je nutné monitorovat relativně často, protože je spojen s rizikem vzniku krvácivých příhod. Pro svůj nesporný účinek a jednoduché podání je používán dodnes, i když je spojen s určitými obtížemi. Jeho dávkování už je sice možné nastavit podle zjištěného genotypu pacienta, ale tento postup je účinný jen asi v 50 % případů.

LMWH

V 80. letech 20. století byly do praxe zavedeny nízkomolekulární hepariny (LMWH − low molecular weight heparin), které vznikly z heparinu různými depolymerizačními a enzymatickými procesy. Podávají se zejména subkutánně, jsou účinnější a jejich hladiny v řadě případů není nutno sledovat. Kromě klasických indikací spojených s tromboembolickou nemocí jsou doporučovány i k dlouhodobému podávání u onkologických pacientů, protože vedle antikoagulačního účinku se spekuluje také o přímé interferenci s rozvojem nádorového onemocnění a s metastatickým procesem.

V 90. letech 20. století se začaly objevovat parenterální přímé inhibitory trombinu, které byly poslední třídou „konvenčních“ antikoagulancií. Přes jednoznačnou klinickou účinnost ovšem všechny tyto léky měly značné praktické nevýhody − bylo nutné je podávat buď parenterálně, nebo perorálně, s nutností častého monitorování hladin.

Nová perorální antikoagulancia (NOACs)

Tato skupina spojuje výhody předchozích léčiv v jednom balení: perorální aplikace, předvídatelný účinek a méně časté či žádné monitorování hladin. V současné době jsou na trhu dva typy těchto léčiv − inhibitory faktoru Xa a inhibitory trombinu.

Jediným schváleným inhibitorem trombinu je dabigatran etexilát, prekurzor, který se rychle mění na účinnou látku dabigatran. V klinických studiích se ukázal být v řadě indikací přinejmenším stejně účinný nebo účinnější, a přitom stejně bezpečný nebo bezpečnější než jeho starší předchůdci.

Závěr

Vývoj antikoagulační léčby jde od nejzákladnějších možností (za něž jsme ale i tak byli velice vděční) směrem k jednoduše aplikovanému léčivu v jednotné dávce, s předvídatelným účinkem a bez nutnosti častého monitorování, s dostatečným klinickým efektem a nízkým rizikem krvácivých příhod. Nová perorální antikoagulancia tyto požadavky v mnohém splňují a nabízejí pacientům větší bezpečí i komfort než tradiční léčiva. Přesto se zatím zřejmě nedá hovořit o úplném vytlačení starších léků. Koexistence starších a novějších antikoagulancií v našem arzenálu je prozatím smysluplná a teprve budoucnost ukáže, zda bude možné na někdejší zlaté standardy zcela zapomenout.

(pez)

Zdroj: Franchini M., Liumbruno G. M., Bonfanti C., Lippi G. The evolution of anticoagulant therapy. Blood Transfus 2016; 14 (2): 175–184, doi: 10.2450/2015.0096-15.