Doporučení pro management invazivních mykotických onemocnění u dětí s akutní leukémií

Diagnostika invazivních mykotických infekcí

Časné rozpoznání invazivní mykotické infekce a rychlé zahájení léčby jsou stran kontroly těchto infekcí zcela klíčové. Standardní diagnostické metody zahrnují kultivaci a mikroskopické vyšetření tělesných tekutin či vzorků tkání.

Velmi důležité je také užití moderních diagnostických zobrazovacích metod, zejména CT plic, popřípadě magnetické rezonance mj. při postižení centrálního nervového systému. Na místě je provedení u vysoce rizikových pacientů s horečkou a granulocytopenií trvající déle než 96 hodin nebo při fokálním klinickém nálezu. V případě CT plic u dospělých jsou pro invazivní plicní onemocnění typickými známkami halo, kavitace, segmentální či lobární konsolidace. U malých dětí obraz nebývá zcela typický, ale relativně často jsou popisované mnohočetné nodulární změny či rozmazané masy. 

Po stránce mikrobiologického vyšetření do centra zájmu vstupuje vyšetření fungálních antigenů.

Zavedenou metodou v řadě nemocnic je stanovení galaktomannanu v séru, bronchoalveolární tekutině či mozkomíšním moku. Senzitivita a specifita tohoto vyšetření byla stanovena na 81 % (95% interval spolehlivosti [CI] 69–89), respektive 88 % (95% CI 75–95). Analýza přítomnosti galaktomannanu je v rámci časné diagnostiky vhodná u pacientů s protrahovanou horečkou při granulocytopenii a patologickým nálezem na CT hrudníku. Jeho pozitivita je spojená s rizikem invazivní infekce rodem Aspergillus. Alternativou je potom vyšetření mikrobiologické. Možné je také preventivní vyšetření 2× týdně u rizikových pacientů, spíše těch bez preventivní antimykotické terapie. 

U infekcí způsobených rodem Aspergillus, Candida, Fusarium, Trichosporum, Saccharomyces a Pneumocystis lze detekovat beta-D-glukan, který je jedním z diagnostických kritérií invazivní kandidózy a pneumocystózy. U pediatrických vysoce rizikových pacientů se vzhledem k nízké pozitivní prediktivní hodnotě (17–49 %) jeho stanovení v rámci diagnostiky a sledování účinnosti terapie nedoporučuje.

Aspergilózu je možné diagnostikovat i na základě PCR vyšetření z krve či bronchoalveolární tekutiny. Senzitivita PCR byla stanovena na 76 % (95% CI 62–86 %), specificita na 58 % (95% CI 42–72 %). Vzhledem k absenci klinických studií však nelze učinit závěr pro její užití u dětí s vysokým rizikem invazivních mykotických onemocnění.

Profylaxe

Chemoprofylaxe je doporučena u pacientů s vysokým rizikem invazivního mykotického onemocnění. Dle studií je bezpečným antimykotikem mikafungin a vorikonazol. Kaspofungin potom snižuje prokazatelně výskyt invazivních mykotických onemocnění více než flukonazol (3,1 % ve skupině užívající kaspofungin oproti 7,2 % s flukonazolem; poměr rizik [HR] 0,37; 95 % CI 0,15–0,94; p = 0,03).

Podávání systémové antifungální profylaxe (echinokandinu nebo azolu) je u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) doporučeno po alogenní transplantaci krvetvorných buněk na imunosupresi. Stejně tak je doporučena u pacientů s AML na chemoterapii nebo s vysoce rizikovou relabující akutní lymfoblastovou leukémií (ALL), a to zejména ve fázích terapie zahrnujících užívání kortikosteroidů nebo s těžkou granulocytopenií.

Empirická antifungální terapie je namístě u pacientů s granulocytopenií a remitentní či intermitentní horečkou trvající déle než 96 hodin navzdory antimikrobiální terapii. Tolerance kaspofunginu je přitom srovnatelná s liposomálním amfotericinem B. Účinnost liposomálního amfotericinu B potom byla o něco lepší než v případě nefrotoxického amfotericin B deoxycholátu.

Cílená terapie

V případě kandidové infekce je samozřejmě rozhodující včasné zahájení léčby. U nekomplikované infekce by měla trvat 14 dnů po prvních negativních nálezech hemokultur. Před výsledkem kultivace jsou doporučovány echinokandiny a liposomální amfotericin B. Druhou možností je flukonazol a vorikonazol, který však není schválen pro léčbu pacientů s granulocytopenií a musí být monitorována jeho hladina. Pro samotný amfotericin B chybí klinické studie, ve zvláštních situacích však lze zvážit jeho kombinaci s flucytosinem. Flukonazol se pro rezistenci nedoporučuje v případě infekce Candida krusei a Candida glabrata.

K léčbě invazivní aspergilózy a mukormykózy u dospělých pacientů, kterým nelze podat amfotericin B, je vhodný isavukonazol – nové širokospektré triazolové antimykotikum 2. generace. Jeho nespornou výhodou je dobrý bezpečností profil (signifikantně nižší výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s vorikonazolem), který byl prokázán v řadě studií. U pediatrické populace však zatím nebyla bezpečnost ani účinnost stanovena. 

V případě aspergilózy lze u pacientů s granulocytopenií zvážit podpůrné podání granulocytů, zejména s ohledem na závažnost probíhající infekce. V případě potřeby je na místě i chirurgické řešení infekce. V 1. linii se užívá vorikonazol s liposomálním amfotericinem, podobný postup je namístě i u mukormykózy.

(mafi)

Zdroj: Groll A. H., Pana D., Lanternier F. et al. 8^th European conference on infections in leukaemia: 2020 guidelines for the diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patinets with cancer or post-haemapoietic cell transplantation. Lancet Oncol 2021; 22 (6): e254–e269, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30723-3.