Ceftazidim/avibaktam: Kdo říká, že není možné naučit staré léčivo novým trikům?

Úvod

Na základě vzrůstající rezistence gramnegativních bakterií byla v roce 2012 na doporučení amerického Úřadu pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) vyvolána iniciativa Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN), která směřovala k vývoji nových antibiotik. Ceftazidim/avibaktam byl schválen k použití v USA v únoru 2015, a to ve zrychleném řízení pouze na podkladě proběhlých klinických studií fáze II. Následně byl přípravek testován v klinických studiích fáze III a u pediatrické populace. V červnu 2016 pak Evropská komise povolila uvedení preparátu na evropský trh. Využití tohoto léčivého přípravku spočívá zejména v terapii komplikovaných infekcí močového systému včetně pyelonefritidy, intraabdominálních infekcí, nozokomiálních pneumonií včetně ventilátorových a rovněž gramnegativních infekcí u pacientů s omezenými léčebnými možnostmi.

Mechanismus účinku

Antibiotikum ceftazidim inhibuje syntézu peptidoglykanu buněčné stěny bakterie po navázání na proteiny vázající penicilin (PBP), což vede k rozpadu bakteriální buňky. Léčivo má 30letou historii a postupně se rozšiřovalo jeho použití. Díky mnohočetným indikacím během let narůstala rezistence bakterií vůči ceftazidimu, včetně kmenů Enterobacteriaceae a Pseudomonas aeruginosa. 

Inhibitor betalaktamáz avibaktam byl vyvinut v 90. letech. Látka imituje betalaktamy, avšak strukturně se liší. U avibaktamu nenacházíme typický čtyřčlenný betalaktamový kruh, místo toho obsahuje pětičlenný cyklický derivát močoviny. Jeho účinek spočívá ve vazbě na serin v aktivním místě enzymu. Zatímco jiné inhibitory jsou enzymem přeměny na neúčinné metabolity, postupně z aktivního místa odstraněny hydrolýzou a dále nepůsobí, avibaktam si aktivitu ponechává i po vazbě na betalaktamázu. Ačkoliv je tedy po čase také odstraněn z enzymu hydrolýzou, i poté zůstává účinným inhibitorem.

Antimikrobiální spektrum

Ceftazidim sám o sobě je labilní vůči betalaktamázám typu AmpC, běžně produkovaným bakteriemi P. aeruginosa, a k betalaktamázám vyšších úrovní. Přidání avibaktamu odstraňuje rezistenci k ceftazidimu a snižuje hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) pod 8 mg/l pro P. aeruginosa aEnterobacteriaceae. In vitro testování MIC > 20 000 izolátů bakterií kmene Enterobacteriaceae, včetně kmenů produkujících betalaktamázy typu AmpC, potvrdilo až 5násobný pokles MIC₉₀ (z 8 mg na 0,25 mg/l) u kombinace ceftazidim/avibaktam (CEF/AVI).

Citlivost k CEF/AVI byla demonstrována i u mikroorganismů Enterobacter cloacae a Serratia marcescens, jež mohou potenciálně produkovat betalaktamázy typu AmpC. Slibné výsledky jsou vykazovány rovněž u inhibice karbapenemázy OXA-48 třídy D.

Srovnáním CEF/AVI s ostatními antipseudomonádovými antibiotiky bylo zjištěno, že in vitro je tato kombinace účinná u 97 % izolátů P. aeruginosa oproti 94 % u amikacinu. V případě multirezistentních izolátů P. aeruginosa dosáhla více než 25% účinnosti jen tři léčiva: ceftazidim/avibaktam (81 %), amikacin (88 %) a kolistin (99 %).

Nevýhodou CEF/AVI zůstává neúčinnost proti gramnegativním kmenům produkujícím betalaktamázy třídy B (metalobetalaktamázy) či kmenům Acinetobacter spp. Kombinace dále dostatečně neúčinkuje proti anaerobním bakteriím ani nerozšiřuje omezenou účinnost samotného ceftazidimu proti grampozitivním bakteriím.

Rezistence

Většina organismů produkujících betalaktamázy třídy A (ESBL – betalaktamázy širokého spektra; KPC – karbapenemázy) je dobře citlivá. Kromě kmenů Enterobacter cloacae a Klebsiella pneumoniae vytvořených laboratorní selekcí byl již popsán také klinický izolát Klebsiella pneumoniae s produkcí KPC-3 a rezistencí na CEF/AVI. Překvapivě byl nalezen u pacienta bez předchozí expozice CEF/AVI.

Laboratorně připravené kmeny P. aeruginosa produkující betalaktamázy třídy C s aktivací genů pro enzymy typu AmpC ukázaly jen nízkou hladinu přirozené rezistence vůči CEF/AVI a zvýšenou citlivost ke karbapenemům nebo piperacilinu/tazobaktamu. In vitro účinnost CEF/AVI je rozšířená i na kmeny typické indukcí betalaktamázy typu AmpC; tato skutečnost však zatím nebyla dostatečně potvrzena v podmínkách klinické studie.

Rezistence P. aeruginosa vůči kombinaci CEF/AVI může být navozena i jinými mechanismy než tvorbou degradačního enzymu, např. mutacemi porinů v buněčné membráně nebo zapojením efluxních pump. Ve studii s primárně rezistentními klinickými izoláty P. aeruginosa se právě efluxní pumpy ukázaly jako nejvýznamnější mechanismus rezistence vůči CEF/AVI.

Farmakodynamika

Účinnost ceftazidimu je závislá na čase (tj. délce terapie) a pro optimální efekt je nutné, aby se plazmatické koncentrace léčiva pohybovaly nad MIC přibližně po 60 % doby terapie.

Ve snaze docílit co nejúčinnějšího dávkování byly zkoumány různé koncentrace kontinuálních infuzí avibaktamu (0,5–10 mg/l) s ceftazidimem. Avibaktam v koncentraci ≥ 2 mg/l zajistil účinnost proti Enterobacteriaceae produkujícím enzymy CTX-M nebo AmpC. Pro dosažení dostatečné aktivity proti kmenům K. pneumoniae produkujícím KPC byly nutné koncentrace ≥ 4 mg/l. Dávky avibaktamu 500 mg à 8 hod nebo 600 mg à 12 hod dosáhly účinných koncentrací ≥ 4 mg/l.

Farmakokinetická charakteristika

Při podávání doporučené dávky pro dospělé, 2000 mg ceftazidimu a 500 mg avibaktamu intravenózní infuzí po dobu 2 hod s celkovou délkou terapie 7–10 dní činí distribuční objem avibaktamu v ustáleném stavu 22 l a svědčí o dobrém prostupu do extravaskulárních ložisek infekce.

Eliminační (biologický) poločas se při podání CEF/AVI pohybuje mezi 1,8 a 2,7 hod. Podobně jako u jiných cefalosporinů se vylučování ceftazidimu děje pouze prostřednictvím glomerulární filtrace. Avibaktam je rovněž vylučován močí, v 86,5 % v nezměněné podobě, a jeho vylučování není ovlivněno ceftazidimem. Pro obě léčiva platí, že je třeba upravit dávkování u pacientů s poruchou renálních funkcí a clearance kreatininu ≤ 50 ml/min.

V pediatrické studii byla farmakokinetika CEF/AVI sledována u 4 osmičlenných skupin pacientů: 1. skupina: 12–18 let; 2. skupina: 6–12 let; 3. skupina: 2–6 let, 4. skupina: 3 měsíce – 2 roky. První skupina dostala dávku CEF/AVI 2000/500 mg. Dávkování CEF/AVI u ostatních skupin dětí činilo 50/12,5 mg/kg. Vrcholové plazmatické koncentrace i celková expozice léčivu byly srovnatelné s hodnotami u dospělých pacientů.

Závěry klinických studií

Účinnost v terapii infekcí uropoetického traktu

Multicentrické randomizované dvojitě zaslepené srovnávací studie RECAPTURE 1 a 2 zjišťovaly efektivitu CEF/AVI v léčbě komplikovaných infekcí močových cest u pacientů ve věku 18–90 let. Většinu sledovaných pacientů tvořily ženy ve středním věku (69,8 %), převažující diagnózou byla akutní pyelonefritida, 8,8 % nemocných mělo současně bakteriémii. Celkem 516 pacientů dostávalo CEF/AVI v dávce 2000/500 mg à 8 hod a 517 nemocných bylo léčeno doripenemem 500 mg à 8 hod.

Primárním cílem studie bylo vyhodnocení ústupu klinické symptomatologie 5. den léčby, čehož bylo ve skupině CEF/AVI dosaženo u 70,2 % nemocných oproti 66,2 % při podávání doripenemu. Eradikace patogenu byla úspěšná ve skupině s CEF/AVI u 71,2 % a ve skupině s doripenemem u 64,5 %. Nejčastějším patogenem byla Escherichia coli (74 %).

V jiné klinické studii byla srovnávána účinnost CEF/AVI s léčbou imipenemem/cilastatinem v terapii komplikovaných infekcí močových cest. Do skupiny CEF/AVI bylo zařazeno 69 pacientů, kteří dostávali 500/125 mg CEF/AVI à 8 hod. Druhou skupinu tvořilo celkem 68 pacientů s terapií kombinací imipenem/cilastatin 500 mg à 6 hod. Primární cíl – dosažení adekvátní mikrobiologické odpovědi po 5–9 dnech – byl prokázán u 70,4 % subjektů ve skupině CEF/AVI a 71,4 % s imipenemem/cilastatinem.

Účinnost v terapii komplikovaných intraabdominálních infekcí

Touto problematikou se zabývaly multicentrické dvojitě zaslepené randomizované srovnávací studie RECLAIM 1 a 2. Do sledované skupiny byli zařazeni pacienti ve věku 18–90 let, kteří do 24 hodin po randomizaci vyžadovali peritoneální drenáž či chirurgické řešení infekce. Nejčastější diagnózou byl perforovaný apendix nebo periapendikulární absces. Polovina pacientů (n = 532) byla léčena kombinací CEF/AVI 2000 mg/500 mg à 8 hod společně s metronidazolem (500 mg à 8 hod), druhá část (n = 534) dostávala meropenem (MER) v dávce 1000 mg à 8 hod.

Primárním sledovaným cílem studie byla úzdrava v období 28–35 dní po randomizaci, sledovaná jednak v populaci MITT (modified intention-to-treat) a jednak u všech klinicky zhodnotitelných pacientů (CE). Ve skupině CEF/AVI byl výsledek 82,5 % pro populaci MITT a 91,7 % pro CE; ve skupině s MER 84,9 % pro MITT a 92,5 % pro CE. Terapeutický potenciál kombinace CEF/AVI s metronidazolem byl zhodnocen jako srovnatelný s terapií meropenemem v léčbě komplikovaných nitrobřišních infekcí.

Účinnost v terapii nozokomiálních pneumonií

Účinnost, bezpečnost a snášenlivost kombinace CEF/AVI v léčbě nozokomiálních pneumonií (včetně ventilátorových) byla sledována v randomizované dvojitě zaslepené multicentrické studii fáze III REPROVE s celkem 879 pacienty ve 23 zemích. Kombinace CEF/AVI (2000/500 mg à 8 hod) se ukázala srovnatelně účinná jako léčba meropenemem (1000 mg à 8 hodiny) v léčbě závažných pneumonií způsobených gramnegativními patogeny.

Bezpečnostní profil

Při sledování nežádoucích příhod ve studii fáze III RECAPTURE byly u pacientů s CEF/AVI nejčastěji (v 7,4 % případů) zjištěny bolesti hlavy, oproti 7,9 % u pacientů s doripenemem. Gastrointestinální obtíže charakteru klostridiové kolitidy byly přítomné u 2 pacientů s CEF/AVI. Pouze 1,4 % pacientů s CEF/AVI ukončilo léčbu z důvodu závažné nežádoucí příhody.

Při srovnání léčby CEF/AVI s imipenemem/cilastatinem ve studii fáze II zaznamenalo 8,8 % pacientů s CEF/AVI závažnou nežádoucí příhodu: akutní renální selhání, zhoršení renálních funkcí, atriální fibrilaci, průjem. U skupiny s léčbou imipenemem/cilastatinem byly závažné nežádoucí příhody pozorovány u 3 % léčených (urosepse, zhoršení renálních funkcí).

I v dalších multicentrických studiích (RECLAIM 1 a 2, REPRISE) byl celkový výskyt závažných nežádoucích příhod obdobný. Většina zaznamenaných nežádoucích příhod byla jen mírné nebo střední intenzity. Ve studii prováděné s účastí zdravých dobrovolníků se zjistilo, že užití CEF/AVI nevede ke klinicky významnému prodloužení intervalu QT. 

Závěr

Kombinace CEF/AVI prokázala srovnatelnou účinnost s imipenemem/cilastatinem a doripenemem v léčbě infekcí uropoetického traktu. Společně s metronidazolem byl efekt kombinace CEF/AVI srovnatelný s meropenemem v léčbě nitrobřišních infekcí a nozokomiálních pneumonií. Kombinace CEF/AVI v současné době rozšiřuje spektrum antibiotik pro multirezistentní gramnegativní kmeny, zejména karbapenem-rezistentní, a kmeny s produkcí ESBL.

(moa)

Zdroj: Barber K. E., Ortwine J. K., Akins R. L. Ceftazidime/Avibactam: Who says you can’t teach an old drug new tricks? J Pharm Pharm Sci 2016; 19(4): 448–464, doi: 10.18433/J3X31R.