Účinky kombinované léčby palonosetronem a netupitantem na zvracení vyvolané cisplatinou a aktivaci ERK1/2, PKA a PKC u rejska krátkouchého

Úvod

Studie probíhala na populaci rejska krátkouchého, zvracení bylo vyvoláno cisplatinou. Kromě klinického účinku sledovali autoři také změny v mozkovém kmeni ve fosforylaci kináz regulovaných mimobuněčným signálem 1 a 2 (ERK1/2), proteinkinázy C α/β (PKCα/β) a proteinkinázy A (PAK), které jsou součástí signalizační kaskády vedoucí ke zvracení.

Potlačení zvracení v časné i pozdní fázi

Cisplatina byla zvířatům aplikována intraperitoneálně v dávce 10 mg/kg a vyvolala u nich akutní zvracení s maximem za 1−2 hodiny po aplikaci a opožděné zvracení s maximem za 32−34 hodin po injekci. Během časné fáze zvracení (za 0–16 hodin po aplikaci cisplatiny) vedl palonosetron v dávce 0,1 mg/kg podávaný subkutánně k signifikantnímu poklesu zvracení. Palonosetron současně vedl k potlačení zvracení i během pozdní fáze (27–40 hodin po aplikaci cisplatiny), ale míra poklesu frekvence zvracení nedosáhla signifikance. Netupitant v dávce 5 mg/kg podávaný intraperitoneálně zcela potlačil zvracení v pozdní fázi a vedl i k výraznému úbytku zvracení ve fázi akutní. Kombinovaná terapie pak vedla u zvířat k téměř kompletnímu potlačení zvracení během akutní i pozdní fáze.

Účinky látek v mozkovém kmeni

Hladiny fosforylované ERK1/2 v mozkovém kmeni byly po aplikaci cisplatiny signifikantně zvýšeny a začaly klesat až za 40 hodin. Míra fosforylace PKA byla zvýšená během celé pozdní fáze, ale signifikantní nárůst se objevil okolo 33. hodiny po aplikaci cisplatiny. Hladiny fosforylované PKCα/β byly zvýšeny během akutní fáze se signifikantním nárůstem 2 hodiny po aplikaci cisplatiny. Palonosetron, netupitant ani jejich kombinace neměly žádný vliv na zvýšení fosforylace ERK1/2 během akutní fáze, ale v kombinaci vedly ke snížení fosforylace ERK1/2 33 hodin po aplikaci cisplatiny. Na cisplatinou indukovanou fosforylaci PKCα/β pozorovanou během akutní fáze měla vliv pouze kombinovaná léčba oběma preparáty. Palonosetron a netupitant, samostatně nebo v kombinaci, byly efektivní ve snížení zvýšené fosforylace PKA během pozdní fáze zvracení. Tyto změny v signalizačních kaskádách receptorů 5-HT₃ a NK₁ pomáhají lépe porozumět intracelulárním pochodům, které jsou podkladem zvracení po podání cisplatiny.

Závěr

Studie ukázala, že nízká dávka palonosetronu téměř kompletně zabránila zvracení u většiny rejsků během akutní fáze a signifikantně jej potlačovala během pozdní fáze. Netupitant potlačoval zvracení během pozdní fáze a vykazoval tendenci snižovat zvracení v časné fázi. Kombinovaná léčba pak vedla k téměř kompletnímu potlačení zvracení u více než 90 % rejsků v obou fázích zvracení.

(epa)

Zdroj: Darmani N. A., Zhong W., Chebolu S., Mercadante F. Differential and additive suppressive effects of 5-HT3 (palonosetron)- and NK1 (netupitant)-receptor antagonists on cisplatin-induced vomiting and ERK1/2, PKA and PKC activation. Pharmacol Biochem Behav 2015; 131: 104−111, doi: 10.1016/j.pbb.2015.02.010.