Postavení NEPA v antiemetické profylaxi
Nevolnost a zvracení v léčbě onkologických pacientů je multifaktoriální proces, na němž se podílí řada receptorů, a proto je obtížné najít vhodný léčivý přípravek k jejich ovlivnění. První dostupná fixní kombinace palonosetronu s netupitantem (NEPA) představuje možnost ovlivnění dvou hlavních signalizačních drah, jež jsou zodpovědné za tyto nepříjemné vedlejší účinky chemoterapie.
Vliv NEPA na nauzeu a zvracení
Hlavními mediátory chemoterapií navozené nauzey a zvracení (CINV – chemotherapy-induced nausea and vomiting) jsou serotonin a substance P. Serotonin vyvolává zvracení aktivací receptorů 5-HT3 a je zodpovědný za akutní zvracení, kdežto substance P má zásadní význam pro zvracení v opožděné fázi kvůli aktivaci neurokininových receptorů NK1.
Vzhledem ke složitosti ovlivnění CINV pouze jedním léčivým přípravkem jsou dnes k její profylaxi vyvíjeny fixní kombinace léčivých látek. NEPA je fixní kombinace palonosetronu (PALO) s netupitantem (NETU) v 1 tabletě. Ta přináší výhodu účinné prevence CINV po období 5 dnů od zahájení chemoterapie.
PALO je vysoce selektivní kompetitivní antagonista receptorů 5‑HT3 druhé generace, který má oproti starším inhibitorům 5‑HT3 až 100× vyšší afinitu k receptorům a podstatně delší terminální plazmatický poločas eliminace – přibližně 40 hodin. NETU je vysoce selektivní antagonista receptorů NK1, na nichž působí inhibici vazby substance P.
Dlouhý eliminační poločas NEPA umožňuje podání jediné antiemetické tablety pro období celého cyklu protinádorové terapie. Výhodou této kombinace je synergický účinek léčivých látek. NETU způsobuje svou vazbou na receptory NK1 jejich dočasný přesun do nitra buňky (internalizace). Stejně tak studie ukázaly, že vazba PALO na receptory 5-HT3 způsobuje nepřímo částečnou internalizaci receptorů NK1. Účinek NEPA na internalizaci receptorů NK1 je tak aditivní.
Účinnost a bezpečnost léčby pomocí NEPA byla ověřena ve 3 velkých randomizovaných dvojitě zaslepených studiích s celkovým počtem více než 2500 pacientů, a to jak středně emetogenní, tak i vysoce emetogenní chemoterapií.
Lékové interakce
NETU je středně silným inhibitorem izoenzymu CYP3A4 a může v kombinaci s léčivy, jež jsou substrátem tohoto izoenzymu, způsobit zvýšenou expozici těmto léčivům. Neovlivňuje však na rozdíl od aprepitantu funkci CYP2C9, a proto nevstupuje do interakcí s warfarinem.
V klinické praxi to znamená, že kombinace NETU se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin) vede k významnému snížení účinku NETU, a proto je doporučeno se této kombinaci vyhnout. Kombinace s inhibitory CYP3A4 (např. azolová antimykotika), zvyšuje expozici NETU, což však vzhledem k jeho jednorázovému podání nevyžaduje zvláštní opatření.
Je-li NETU kombinován s kortikosteroidy (substráty CYP3A4), je doporučeno snížit dávky kortikosteroidů na polovinu. Kombinace s cytotoxickými látkami, jež jsou také substráty CYP3A4, většinou nebyly hodnoceny jako klinicky významné.
Závěr
NEPA představuje jedinečnou možnost ovlivnění CINV s výhodou synergického účinku. Nezanedbatelným benefitem je také možnost jednorázového podání přípravku na celý cyklus chemoterapie, ale i v tomto případě se doporučuje současně podat dexamethason. Zároveň je zapotřebí opatrnosti pro určitý potenciál NETU vstupovat do lékových interakcí.
(mkd)
Zdroj: Tomíška M., Horská K. Fixní kombinace palonosetronu s netupitantem v antiemetické kombinaci. Remedia 2016; 26(1): 33–36.
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.