Existuje farmakogenetické pozadí chemoterapií indukované nauzey a zvracení (CINV)?

CINV − stále ne zcela vysvětlený problém

Chemoterapií indukovaná nauzea a zvracení (CINV) jsou jedněmi z nejvíce stresujících a obtěžujících nežádoucích účinků onkologické léčby. Jedním z potenciálních faktorů vysvětlujících suboptimální odpověď na podanou antiemetogenní léčbu by tak mohla být i variabilita v genech kódujících enzymy a proteiny, jež hrají roli v účinku antiemetik.

Studie ukázaly, že nauzea a zvracení obecně jsou ovlivněny mimo jiné vrozenými mechanismy. To platí například u nauzey spojené s pohybem či s podáním opioidů. Studií, jež by se zabývaly farmakogenomikou CINV, existuje minimálně. Nejvíce se studuje vliv polymorfismu v genech pro serotoninový receptor, dále metabolismus léčiv a transport léčiv.

Potenciální oblasti výzkumu

Serotoninový receptor 5-HT₃ je hlavním cílem prevence a léčby CINV. Byla studována rodina genů HTR3 kódujících podtypy receptoru a některé studie prokázaly varianty v různých podjednotkách. Varianty vedly ke změnám v jejich expresi a vazbě ligandů. Jedna ze studií například ukázala na polymorfismus rs45460698 v promotorové oblasti genu HTR3B, jehož výskyt by mohl částečně vysvětlit terapeutický neúspěch antiemetik. Nicméně bez dalších studií tuto hypotézu nelze jednoznačně potvrdit.

Antagonisté receptorů 5-HT₃ jsou do buněk dopravovány skrze dva typy lékových transportérů. Jedním z nich je transportér SLC22A1 (neboli OCT1), jenž je exprimován zejména v játrech. Druhým je pak transportér ABCref-1 (také známý jako MDR1 či P-gp), jenž se vyskytuje v řadě dalších tkání, mimo jiné v oblasti hematoencefalické bariéry. Loss of function varianta genu SLC22A1 vede k vyšším plazmatickým koncentracím ondansetronu či tropisetronu a k nižší incidenci zvracení. Funkční vlastnosti transportérů léků se mohou lišit také dle etnicity.

Antagonisté 5-HT₃ jsou také do různé míry metabolizovaní systémem cytochromu P450 (CYP450). U ondansetronu, tropisetronu, dolasetronu a palonosetronu je to zejména skrze izoenzym CYP2D6. Gen CYP2D6 může mít řadu polymorfismů a ty mohou vést k 10–10 000× odlišným aktivitám léků. I to tedy může mít vliv na míru symptomů CINV s ohledem na snížený metabolismus antagonistů u nositelů variant, jež vedou ke špatnému metabolismu léčiv.

U genu pro neurokininový receptor NK₁ (TACR1) dosud nejsou známá data, která by se zaměřila na možnou spojitost s CINV.

Genetické varianty mohou měnit rovněž farmakokinetiku a farmakodynamiku protinádorových léčiv a potažmo tak ovlivňovat náchylnost k CINV.

Naděje do budoucna

I přes probíhající výzkum a studium mnoha potenciálních genů a polymorfismů, jež mohou být s CINV spojeny, zatím neexistuje dostatečné vysvětlení pro pozorované interindividuální rozdíly v náchylnosti k CINV. Jelikož se snižují ceny sekvenování, je možné, že v blízké budoucnosti budou známa data, která v klinické praxi budou pomáhat predikovat výskyt a závažnost CINV u jednotlivých onkologických pacientů.

(eza)

Zdroj: Sugino S., Janicki P. K. Pharmacogenetics of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Pharmacogenomics 2015; 16 (2): 149–160, doi: 10.2217/pgs.14.168.