Aktualizace doporučení NCCN pro antiemetickou terapii 2018

Patofyziologie CINV

Zvracení je výsledkem integrace aferentních drah z oblasti GIT, chemoreceptorů a mozkové kůry v centru zvracení v prodloužené míše s následným přenosem signálu z tohoto centra do centra salivace, dýchání a mozkových nervů. Centrum zvracení, oblast GIT a chemorecepční spouštěcí zóna obsahují značné množství receptorů pro neurotransmitery.

Ve fyziologii zvracení jsou zásadní serotoninové receptory 5-HT₃ (jež jsou odpovědné za akutní zvracení) a receptory pro dopamin. V centrálním nervovém systému se dále na procesu zvracení podílejí receptory pro neurokinin 1 (NK₁) a glukokortikoidní, histaminové, opioidní, acetylcholinové a kanabinoidní receptory. Receptory NK₁ jsou asociovány s opožděným zvracením.

Incidence a závažnost CINV

Je ovlivněna mnoha faktory, mezi něž patří specifický typ protinádorového léčiva (jak cytostatika, tak cílená léčiva a imunoterapeutika), dávka a intervaly mezi podáním, způsob podání (perorální vs. intravenózní), v případě radioterapie rozsah a místo ozáření a také individuální variabilita pacientů (věk, pohlaví, předchozí chemoterapie či antiemetická léčba, abúzus alkoholu v anamnéze aj.)

Až u 90 % pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií se po jejím podání vyskytne zvracení, v případě vhodné antiemetické profylaxe je tomu tak ovšem pouze u 30 % pacientů.

Typy CINV

Akutní CINV nastupuje a odeznívá do 24 hodin od podání chemoterapie, CINV s pozdním nástupem nastupuje po více než 24 hodinách a vyskytuje se často v souvislosti s aplikací cisplatiny, karboplatiny, doxorubicinu a cyklofosfamidu.

Pojmem průlomová CINV se označuje CINV, která nastupuje i přes adekvátní antiemetickou terapii nebo vyžaduje podání záchranné antiemetické medikace.

Anticipační nevolnost a zvracení se objevuje již před podáním terapie – jedná se o podmíněnou reakci, nejčastěji v souvislosti s předchozí negativní zkušeností. Nejlepší léčbou anticipační nevolnosti a zvracení je profylaxe spočívající v adekvátní antiemetické léčbě již od prvního podání terapie.

Refrakterní CINV se objevuje v pozdějších cyklech chemoterapie poté, co v předchozích cyklech nebyla antiemetická profylaxe nebo záchranná léčba úspěšná.

Emetogenita cytostatik

NCCN klasifikuje protinádorová léčiva do 4 kategorií podle rizika CINV spojeného s jejich podáváním:

• Vysoce emetogenní chemoterapie (CINV se bez adekvátní profylaxe vyskytne u > 90 % pacientů): např. cisplatina, režim obsahující antracykliny či cyklofosfamid, karboplatina (AUC > 4).
• Středně emetogenní chemoterapie (CINV se vyskytuje u 30–90 % pacientů bez profylaxe): např. daunorubicin, irinotekan.
• Chemoterapie s nízkým emetogenním rizikem (CINV se objeví u 10–30 % pacientů bez profylaxe): např. 5-fluorouracil, gemcitabin, docetaxel, paklitaxel.
• Chemoterapie s minimálním emetogenním rizikem (CINV se objeví u < 10 % pacientů bez profylaktické léčby): např. asparagináza, vinkristin, bleomycin, většina přípravků cílené protinádorové terapie a imunoterapie.

Farmakologická profylaxe CINV – jednotlivé skupiny léčiv

Většina léčiv používaných v antiemetické terapii účinkuje převážně jako antagonisté jednoho typu receptorů neurotransmiterů. Výjimkou je olanzapin – atypické antipsychotikum, jež blokuje současně několik neuronových drah vedoucích k CINV.

Setrony

Setrony jsou antagonisté serotoninových receptorů 5-HT₃ a jsou efektivní zejména v profylaxi akutní CINV. Studie srovnávající 1. generaci setronů (ondansetron, granisetron, dolasetron) s palonosetronem (léčivo 2. generace) prokázaly vyšší účinnost palonosetronu v prevenci akutní i opožděné CINV ve spojení s vysoce a středně emetogenní terapií.

Palonosetron je doporučován pro antiemetickou profylaxi v souvislosti se středně emetogenní terapií v kombinaci s dexamethasonem, pokud není současně podáván antagonista receptorů NK₁. 

Antagonisté receptorů NK₁

Antagonisté receptorů NK₁ (NK₁ RA) potencují účinek antagonistů receptorů 5-HT₃. Patří mezi ně aprepitant, fosaprepitant, rolapitant, netupitant a nově fosnetupitant. Jsou doporučováni v kombinaci se setrony a dexamethasonem pro profylaxi CINV v případě vysoce emetogenní terapie nebo u pacientů léčených středně emetogenní terapií, u kterých je riziko CINV vyšší nebo u nich byla předchozí profylaxe kombinací dexamethasonu a setronu neúspěšná. 

Netupitant je dostupný pouze ve fixní kombinaci s palonosetronem (NEPA). Randomizovaná studie srovnávající účinnost dvojkombinace dexamethason + palonosetron vs. trojkombinace dexamethason + NEPA v prevenci CINV při podávání vysoce emetogenní chemoterapie prokázala lepší účinnost kombinace obsahující NEPA. Klinické studie srovnávající efektivitu aprepitantu a NEPA prokázaly noninferioritu NEPA vůči aprepitantu.

Další antiemetika

Atypické antipsychotikum olanzapin působí jako antagonista několika receptorů v CNS, a to histaminových, muskarinových, dopaminových a serotoninových. Lze ho použít v trojkombinaci s palonosetronem a dexamethasonem nebo ve čtyřkombinaci s dexamethasonem, setronem a aprepitantem/fosaprepitantem. Běžnými nežádoucími účinky olanzapinu jsou sedace, únava a poruchy spánku. Aktualizace z roku 2018 upozorňuje na možnost nahrazení dexamethasonu olanzapinem v případě pacientů, kteří terapii dexamethasonem netolerují (např. diabetiků).

Dexamethason je efektivní zejména v profylaxi CINV s pozdním nástupem. V aktualizovaných doporučeních bylo rovněž zjednodušeno dávkování dexamethasonu (12 mg p. o./i. v. v den 1 a dále 8 mg p. o./i. v. ve dnech 2–4) v návaznosti na trojkombinační režim s NK₁ RA, kde je nutná redukce dávky dexamethasonu na polovinu.

Shrnutí hlavních zásad pro antiemetickou terapii v onkologii

• Hlavní zásadou je včasné zahájení profylaxe (tj. před podáním protinádorové léčby).
• Výběr konkrétního antiemetického režimu se řídí podávaným léčivem s nejvyšším rizikem CINV.
• Pacienti by měli antiemetickou léčbu dostávat po celou dobu zvýšeného rizika CINV (tj. po celou dobu podávání léčby a dále 3 dny po podání poslední dávky vysoce emetogenní a 2 dny po podání středně rizikové terapie).
• Aktualizace 2018 rovněž doporučuje nepodávat alprazolam jako anxiolytikum u pacientů s anticipační CINV; doporučováno je podávání lorazepamu.

(alz)

Zdroj: National Comprehensive Cancer Network. Antiemesis – version 3.2018. Dostupné na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf