Diagnostika transthyretinové amyloidózy je výzva: užitečný přehled doporučených vyšetření nejen pro neurology

Onemocnění spojené s úskalími a slepými uličkami

Transthyretinová amyloidóza se vyskytuje jednak ve formě hereditární (ATTR variant; ATTRv), kdy je příčinou nemoci ukládání amyloidu formovaného z důvodu přítomnosti jedné z více než 130 popsaných mutací genu pro transthyretin (TTR), jednak ve formě sporadické, tedy s nemutovaným genem TTR (wild type; ATTRwt). Zatímco ATTRv je endemickým multisystémovým onemocněním s velmi špatnou až fatální prognózou, ATTRwt je typicky spojená s mužským pohlavím, srdečním postižením a vysokým věkem výskytu.

Hereditární transthyretinovou amyloidózu způsobuje ukládání amyloidových depozit v různých tkáních a orgánech. Dominuje postižení nervového systému a srdce, ale mohou být poškozeny také ledviny, oči, leptomeningeální cévy nebo klouby a ligamenta. Ačkoliv jde o endemické onemocnění, pacienti se vyskytují celosvětově, a právě v oblastech mimo zvýšený výskyt (kam patří také Česko) činí diagnostika největší potíže. 

Podezření na postižení při ATTR pojmeme, pokud…

Neurologický fenotyp nemoci ATTRv zahrnuje nejčastěji progresivní senzomotorickou polyneuropatii, autonomní dysfunkci (chronický průjem nebo střídání průjmu a zácpy, erektilní dysfunkci, posturální hypotenzi), bolesti v končetinách a poruchy chůze.

Postižení srdce u ATTR může nastat u nemocných s hereditární formou ATTR, jejichž mutace je spojena s tzv. kardiálním či smíšeným (neurologicko-kardiálním) fenotypem, i u pacientů s ATTRwt, u kterých je amyloid v srdci prakticky jedinou příčinou klinického obrazu.

Pro snazší orientaci v klinických symptomech byly dokonce identifikovány tzv. red flags, tedy symptomy, které by neměly být přehlédnuty a měly by lékaře navést na podezření na ATTRv. Mezi ně řadíme souběh progresivní symetrické senzomotorické neuropatie s minimálně jedním dalším příznakem:

• pozitivní rodinná anamnéza
• autonomní dysfunkce
• nevysvětlitelný hmotnostní úbytek
• srdeční symptomatologie (hypertrofie, arytmie)
• bilaterální syndrom karpálního tunelu, spinální stenóza
• postižení ledvin
• opacity sklivce

Charakter vzniku a progrese příznaků ATTRv může být v důsledku překryvu příznaků nesprávně diagnostikována jako chronická demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP). U CIDP pacientů nereagujících na léčbu imunoglobuliny by to mělo vést ke zvýšenému podezření pro ATTRv.

Která vyšetření mohou pomoci diagnostikovat ATTR

V případě podezření na ATTR je důležité se zaměřit na podrobnou rodinnou anamnézu. Například údaj o bilaterálním syndromu karpálního tunelu může být důležitým vodítkem, stejně tak informace o rodinném výskytu blíže neurčené neuropatie.

V rámci skupiny chorob spojené s ukládáním amyloidu – amyloidóz – je v diferenciální diagnostice důležité odlišení od AL amyloidózy (vznikající na podkladě lehkých řetězců imunoglobulinu kappa či lambda), která také může – stejně jako ATTR – postihovat nervový systém i srdce. V laboratorní diagnostice je proto nutné provést elektroforézu s imunofixací séra/moči a stanovení hladin volných lehkých řetězců v séru (včetně indexu κ/λ), jejichž výsledky mohou vzbudit podezření na amyloidózu typu AL. V takovém případě se další postup neobejde bez stanovení diagnózy z bioptického vzorku.

U pacientů s izolovaným neurologickým postižením by měly být vyšetřeny také hladiny glukózy a vitaminu B₁₂ včetně metabolitů.

U nemocných s klinickým obrazem postižení srdce (např. dušnost, synkopy, palpitace, fibrilace síní, edémy, únava) je třeba indikovat další cílená vyšetření, nejlépe cestou specialisty – kardiologa. Vhodné je provést echokardiografické vyšetření, EKG a případně také magnetickou rezonanci (s využitím gadolinia). Velmi specializovaným vyšetřením pro přítomnost amyloidu na bázi transthyretinu v myokardu je ^99mTc-DPD scintigrafie s kyselinou 3,3-difosfono-1,2-propanodikarboxylovou, která využívá značení radioizotopem technecia-99m.

Specifická neurologická a genetická vyšetření

Transthyretinová amyloidóza ATTRv s neurologickým fenotypem charakteru tzv. late-onset, tedy s pozdním nástupem onemocnění (která je typická pro neendemické oblasti), se vyznačuje spíše postižením silných nervových vláken, zatímco symptomy svědčící pro postižení tenkých vláken mohou být jen minimální nebo zcela chybět. Pacienti tedy mají nejčastěji senzorické a motorické postižení spolu s potížemi s chůzí. Postižení autonomního systému pak může být odhaleno až podrobným vyšetřením. V této časné fázi je obtížné odlišení senzorické či senzomotorické axonální distální symetrické polyneuropatie od ostatních axonálních neuropatií, jež se vyskytují mj. u diabetu mellitu, renální insuficience nebo geneticky podmíněných syndromů (např. Charcotova-Marieho-Toothova).

S postupem choroby se prohlubuje axonální ztráta a mohou se vyskytnout také příznaky z demyelinizace. Kondukční studie (neurografie) může v souvislosti s demyelinizací ukázat redukci rychlosti nervového vedení. Ačkoliv CIDP spadá do nejužší diferenciální diagnostiky, je třeba zdůraznit, že zatímco CIDP je primárně demyelinizující onemocnění, u ATTRv je zpomalení nervového vedení vždy spojeno se zřetelnou redukcí amplitud motorického a senzorického akčního potenciálu.

Definitivní potvrzení onemocnění ATTR způsobeného mutovaným transthyretinem se provádí genetickým vyšetřením – sekvenováním genu pro transthyretin (TTR).

V případě podezření na ATTR je vhodné předání pacienta do specializovaného centra, které má k dispozici jak pokročilé vyšetřovací metody, tak nejširší spektrum terapie včetně moderních přípravků.

(paf)

Zdroje:
1. Gertz M., Adams D., Ando Y. et al. Avoiding misdiagnosis: expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin amyloidosis for the general practitioner. BMC Fam Pract 2020 Sep 23; 21 (1): 198, doi: 10.1186/s12875-020-01252-4.
2. Manganelli F., Fabrizi G. M., Luigetti M. et al. Hereditary transthyretin amyloidosis overview. Neurol Sci 2020 Nov 14, doi: 10.1007/s10072-020-04889-2 [Epub ahead of print].
3. Tozza S., Severi D., Spina E. et al. The neuropathy in hereditary transthyretin amyloidosis: a narrative review. J Peripher Nerv Syst 2021 Jun; 26 (2): 155−159, doi: 10.1111/jns.12451.