Stručný přehled farmakologie vedolizumabu

Mechanismus účinku

Vedolizumab je protilátka proti α₄β₇ integrinu, který se nachází především na povrchu paměťových CD4⁺ T lymfocytů a slouží k vazbě na adhezní molekulu MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1), exprimovanou na povrchu buněk endotelu. Tato interakce je nutná k přestupu imunitních buněk z krevního oběhu do místa zánětu a je specifickým klíčovým patofyziologickým procesem střevních zánětů. Její inhibice prostřednictvím vedolizumabu vede ke snížení infiltrace střevní mukózy imunitními buňkami a k potlačení zánětu. Vedolizumab se neváže na jiné integriny a neinhibuje jejich funkci, a tak nezpůsobuje systémovou imunosupresi.

Dávka a způsob podání

Vedolizumab se aplikuje i. v. infuzí po dobu přibližně 30 minut v dávce 300 mg, a to v týdnu 0, 2 a 6 a následně po 8 týdnech. Pokud je zaznamenán pokles účinnosti, je možné zvážit intenzivnější režim a podávat léčivo každé 4 týdny.

Faktory ovlivňující účinnost

V klinických studiích bylo zjištěno, že pacienti s vyšší albuminémií, nižší hodnotou kalprotektinu ve stolici (UC), nižší hodnotou C-reaktivního proteinu (CD) a bez předchozí anti-TNF léčby mají vyšší pravděpodobnost dosažení klinické remise.

Významné aspekty farmakokinetiky léčiva

Z provedených farmakokinetických studií vyplývá, že existuje pozitivní vztah mezi expozicí léčivu (měřenou jako tzv. trough plazmatická koncentrace, tj. těsně před podáním následující dávky) a jeho účinností (definovanou jako klinická remise onemocnění nebo klinická odpověď na léčbu) v rámci indukční terapie UC. U CD není tento vztah tak jednoznačný.

Terapeutické protilátky jsou metabolizovány prostřednictvím proteolýzy na peptidy a aminokyseliny. Proteolytická degradace se může odehrávat v hepatocytech i v buňkách monocytomakrofágového (dříve retikuloendotelového) systému. Mezi další mechanismy eliminace patří vazba na molekulární cíl a zpracování v cílové buňce a v neposlední řadě také nespecifická endocytóza.

Vedolizumab podléhá za nízkých koncentrací rychlé saturabilní a nelineární eliminaci zprostředkované vazbou na cílové místo. Za vyšších, terapeutických koncentrací, tj. po nasycení předchozího mechanismu, dochází k pomalejší eliminaci s lineární kinetikou zprostředkovanou nespecifickými procesy.

Lineární clearance vedolizumabu je obdobná u nemocných s UC i CD. Terminální eliminační poločas činí 25,5 dne. Kinetiku vedolizumabu klinicky významně ovlivňuje pouze hypoalbuminémie (< 32 g/l) a extrémní tělesná hmotnost (> 120 kg).

Imunogenita terapeutické protilátky

V klinických studiích GEMINI 1 a GEMINI 2 byl výskyt protilátek proti vedolizumabu zachycen celkem u 56 pacientů z celkových 1434 (4 %) v průběhu léčby. U 9 pacientů (0,6 %) byla zaznamenána perzistence protilátek spojená s nižšími trough koncentracemi léčiva a tito nemocní také nedosáhli klinické remise ani po 6, ani po 52 týdnech léčby. U 33 nemocných (2,3 %) se objevily neutralizující protilátky. Po vysazení léčiva byla pozitivita protilátek pro vedolizumabu nalezena u 10 % pacientů.

Ačkoliv bylo pomocí populačního farmakokinetického modelu zjištěno, že by nemocní s pozitivitou protilátek proti vedolizumabu měli mít přibližně o 12 % rychlejší clearance, tento jev není považován za klinicky významný.

Závěr

Vedolizumab je monoklonální protilátkou cílenou na zánětlivé procesy probíhající v gastrointestinálním systému. Léčivo vykazuje předvídatelný vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky, který je podobný jiným terapeutickým protilátkám. Incidence tvorby protilátek proti vedolizumabu s potenciálem ovlivnění účinnosti léčiva je velmi nízká.

(jam)

Zdroj: Rosario M., Dirks N. L., Milch C. et al. A review of the clinical pharmacokinetics, pharmacodynamics, and immunogenicity of vedolizumab. Clin Pharmacokinet 2017; 56 (11): 1287‒1301, doi: 10.1007/s40262-017-0546-0.